很多人都有體會，當(dāng)手機(jī)的電池健康度下降到一定程度后，手機(jī)就會“越用越卡”。實(shí)際上，在一些手機(jī)系統(tǒng)中，這種“變慢”不是故障，而是一種主動選擇——當(dāng)電池健康度下降，系統(tǒng)會刻意降低處理器的頻率，避免電池?fù)p耗得更快。

類似的情況也出現(xiàn)在衰老的肌肉中。

隨著年齡增長，負(fù)責(zé)修復(fù)損傷的肌肉干細(xì)胞啟動得越來越慢，由此帶來骨骼肌修復(fù)和再生能力的顯著下降。通常，我們也把這當(dāng)作肌肉衰老的表現(xiàn)。

不過倘若這種看似的“功能退化”，也是一種為了活下來而做出的主動選擇呢？發(fā)表在《Science》上的這篇文章中，科學(xué)家給出了一系列翔實(shí)的數(shù)據(jù)[1]。

肌肉干細(xì)胞“降頻”之謎

在骨骼肌中，真正承擔(dān)修復(fù)任務(wù)的，并不是成熟的肌纖維，而是一群平時處于靜息狀態(tài)的肌肉干細(xì)胞（MuSCs）[2]。當(dāng)肌肉受損時，它們需要迅速被激活，進(jìn)入細(xì)胞周期，增殖并分化，從而完成修復(fù)。

而這一過程，會在衰老過程中顯著變慢：老年小鼠的MuSCs更晚進(jìn)入細(xì)胞周期，啟動修復(fù)反應(yīng)的速度明顯比年輕個體要慢。

研究團(tuán)隊(duì)首先對年輕小鼠（3月齡）和老年小鼠（22月齡）的MuSCs進(jìn)行了一次全面的RNA測序。結(jié)果顯示，兩種年齡下的MuSCs基因表達(dá)出現(xiàn)了巨大的差異。

圖注：圖A展示了年輕組和老年組MuSCs的整體狀況；圖B和圖C標(biāo)注出了在年輕組和老年組表達(dá)呈現(xiàn)出極大差異的NDRG1

在成千上萬個差異表達(dá)的基因中，研究人員迅速鎖定了NDRG1：在所有與生長因子信號和細(xì)胞周期相關(guān)的基因中，NDRG1的變化幅度是最大的。數(shù)據(jù)顯示，它在老年干細(xì)胞中的表達(dá)量飆升了約3.5倍

這個NDRG1，對科學(xué)家來說并不陌生——在多種細(xì)胞類型中，它都被認(rèn)為是一種抑制生長、增強(qiáng)細(xì)胞存活能力的腫瘤抑制因子[3]。

當(dāng)然，除了基因?qū)用娴臄?shù)據(jù)，研究人員還對肌肉組織進(jìn)行了免疫熒光染色。圖像同樣顯示，在年輕的肌肉纖維中，很難看到NDRG1的影子；而在老年的肌肉纖維中，NDRG1則顯著堆積。

圖注：紅色熒光為NDRG1，可以看出老年組的紅色熒光非常明顯

松開“剎車”，MuSCs會發(fā)生什么？

接下來的思路很簡單，既然NDRG1是限速因子，如果我們把它手動拆除，肌肉是否就能“回春”呢？

科學(xué)家先耐心地等待這些小鼠自然衰老到20個月大（大約相當(dāng)于人類的六七十歲），然后通過注射藥物，人為去除了MuSCs中的NDRG1。

接下來發(fā)生的變化幾乎可以用“奇跡”來形容。

圖注：圖D表明細(xì)胞激活的速度；圖E表示線粒體含量，反映細(xì)胞的代謝活力；圖中的虛線表示年輕小鼠的平均水平

細(xì)胞層面，數(shù)據(jù)顯示這些老年的干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的速度顯著加快，其分裂和激活的能力甚至直接追平了年輕小鼠

不僅僅是在培養(yǎng)皿中，研究人員還對老年小鼠的腿部肌肉進(jìn)行了誘導(dǎo)損傷，來觀察它們的自我修復(fù)能力。

圖注：染色圖像展示的是再生肌肉組織的橫切面，柱狀圖展示的是再生肌纖維的大小，虛線為年輕小鼠的水平

圖像顯示，敲除NDRG1的老年小鼠，肌肉再生的速度明顯快于普通老年小鼠。僅僅在受傷7天后，它們新長出的肌肉纖維橫截面積（CSA）就比對照組大了一圈。

至此，結(jié)果非常完美：拆除NDRG1這個限速器之后，老年肌肉飛快地找回了年輕時的“速度與激情”。

然而，大自然很少會給人類免費(fèi)的午餐。

加速的代價

持續(xù)觀察一段時間，科學(xué)家不安地發(fā)現(xiàn)，不再限速后的MuSCs雖然分裂得快，但死亡的速度也變快了。對此，他們設(shè)計了連續(xù)損傷實(shí)驗(yàn)：先進(jìn)行第一次損傷，讓它們修復(fù)；在21天后，進(jìn)行第二次損傷，觀察它們的修復(fù)能力。

圖注：圖D為第二次修復(fù)后，對照組和敲除組的再生肌纖維情況；圖E為剩余的干細(xì)胞數(shù)量

在第二次受傷后，拆除NDRG1的小鼠表現(xiàn)得比想象還要糟。切片結(jié)果顯示，它們的肌肉再生一塌糊涂，肌肉纖維稀稀拉拉，根本無法修補(bǔ)傷口。

原因在清點(diǎn)干細(xì)胞庫存時得到了解答：經(jīng)歷了兩輪瘋狂的消耗后，小鼠體內(nèi)的干細(xì)胞庫幾乎被掏空。因?yàn)闆]有限速而過度活躍的干細(xì)胞，在耗盡了最后一絲能量后紛紛死亡，導(dǎo)致沒有剩下的“后備軍”來應(yīng)對以后的危機(jī)。

于是故事迎來了驚天反轉(zhuǎn)。

那個讓老年人行動遲緩的NDRG1，原來不是在拖后腿，而是一道救命的防線。它抑制再生速度的行為實(shí)際上是在幫助衰老的干細(xì)胞保持冷靜，“慢點(diǎn)，我們還得留著應(yīng)對下一次損傷?！?/p>

從更殘酷的角度來說，那些NDRG1表達(dá)量低、活力四射的干細(xì)胞，因?yàn)槿狈ΡＷo(hù)，在漫長生命歷程中反反復(fù)復(fù)的損傷修復(fù)中，早已陸續(xù)被耗盡、淘汰。進(jìn)入老年時，剩下的大都是這些雖然反應(yīng)遲鈍，但極度“抗造”的幸存者。

結(jié)語

這篇《Science》文章，讓我們在細(xì)胞層面看到了“幸存者偏差”，也幫助我們重新理解衰老過程中的“功能退化”。

為了活得更久，數(shù)十年的自然選擇為我們的身體舍棄了一些功能。所謂的“老態(tài)龍鐘”，恰恰是生命為了延續(xù)而展現(xiàn)出的最后智慧。

參考文獻(xiàn)：

[1] Kang, J., Benjamin, D. I., Guo, Q., Evangelista, C., Kim, S., Arjona, M., Both, P., Chung, M., Krishnan, A. K., Dhaliwal, G., Lam, R., & Rando, T. A. (2026). Cellular survivorship bias as a mechanistic driver of muscle stem cell aging. Science, 517, 518–521. https://doi.org/10.1126/science.ads9175

[2] Koike, H., Manabe, I., & Oishi, Y. (2022). Mechanisms of cooperative cell-cell interactions in skeletal muscle regeneration. Inflammation and Regeneration, 42(1), 48–48. https://doi.org/10.1186/s41232-022-00234-6

[3] Kachhap, S. K., Faith, D., Qian, D. Z., Shabbeer, S., Galloway, N. L., Pili, R., Denmeade, S. R., DeMarzo, A. M., & Carducci, M. A. (2007). The N-Myc down regulated Gene1 (NDRG1) Is a Rab4a effector involved in vesicular recycling of E-cadherin. PloS one, 2(9), e844. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000844?