細(xì)胞衰老是導(dǎo)致衰老和年齡相關(guān)疾病發(fā)生的重要因素，選擇性清除衰老細(xì)胞的藥物為對抗衰老提供了新的選擇。盡管已有超過20種候選藥物被報道，但它們的相對療效仍不明確。

2026年1月29日，來自大阪大學(xué)的研究團(tuán)隊在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Comparative analysis of senolytic drugs reveals mitochondrial determinants of efficacy and resistance”的文章。

本研究采用衰老細(xì)胞清除特異性指數(shù)系統(tǒng)性比較了21種抗衰藥物的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bcl-2抑制劑ABT263和BET抑制劑ARV825在成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞衰老模型中表現(xiàn)出最佳的衰老細(xì)胞清除效果。

研究人員首先對21種已報道的衰老細(xì)胞清除藥物（ABT199、ABT263、ABT737、ARV825、BPTES、CB839、達(dá)沙替尼和槲皮素（D + Q）、地高辛、非瑟酮、姜烯酮A、IMP1088、JQ1、尼達(dá)尼布、OTX015、PCC1、PCLX-001、P5091、RG7112 、 R406、17-DMAG和25-羥基膽固醇） 的療效進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ABT263和ARV825是本研究模型中最有希望的衰老細(xì)胞清除藥物。

然而，即使使用這些強(qiáng)效藥物，也無法完全清除衰老細(xì)胞，仍有約20%至30%的衰老細(xì)胞存活下來。為了探究這部分衰老細(xì)胞為何具有耐藥性，研究人員接下來分析了存活細(xì)胞群的特征。RNA-seq分析顯示，在經(jīng)ABT263或ARV825處理后存活的衰老成纖維細(xì)胞中，共有51個上調(diào)基因和71個下調(diào)基因。差異表達(dá)基因（DEGs）和基因本體論（GO）分析表明，多數(shù)上調(diào)基因編碼SASP因子。

值得注意的是，MT-1染色顯示，大多數(shù)衰老細(xì)胞在ABT263處理后2-3天線粒體膜電位降低，但許多在7天后仍存活的耐藥細(xì)胞仍保持強(qiáng)烈的MT-1信號，這表明線粒體功能維持在ABT263耐藥衰老細(xì)胞的存活中發(fā)揮著重要作用。

此外，編碼V-ATPase亞基的一系列基因在ABT263耐藥和ARV825耐藥的衰老細(xì)胞中均位列表達(dá)量最高的基因之列 。V-ATPase表達(dá)水平低的細(xì)胞在用ABT263或ARV825處理后無法清除受損的線粒體，導(dǎo)致ROS積累和細(xì)胞死亡，而V-ATPase表達(dá)水平高的細(xì)胞則可高效清除受損的線粒體，防止ROS積累，從而存活下來。

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)增加代謝負(fù)荷誘導(dǎo)線粒體應(yīng)激可增強(qiáng)ABT263和ARV825在體外和小鼠模型中的衰老細(xì)胞清除功效。值得指出的是，生酮飲食或SGLT2抑制劑同樣能增強(qiáng)ABT263和ARV825誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞清除作用。

總而言之，這些發(fā)現(xiàn)表明線粒體質(zhì)量是ABT263和ARV825誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞清除作用耐藥性的關(guān)鍵決定因素，為開發(fā)衰老細(xì)胞治療方案提供了可能的理論框架。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01057-z