當 2003 年人類基因組測序首次完成時，我們獲得了一本厚達 30 億個遺傳字母的“天書”，卻發(fā)現(xiàn)自己只能讀懂其中 2% 的“文字”（編碼區(qū)），剩下的 98% 被稱為基因組的“暗物質”。

近日，由谷歌旗下 DeepMind 公司開發(fā)的人工智能模型 AlphaGenome 登上 Nature 封面。該模型主要用于理解 DNA 序列如何調控基因，幫助科學家發(fā)現(xiàn)為什么我們 DNA 中的細微差異會讓我們面臨高血壓、癡呆癥和肥胖癥等疾病的風險。

DeepMind 于 2025 年 6 月首次在 bioRxiv 發(fā)布 AlphaGenome 的預印本，并開放 API 預覽。但模型在 Nature 正式發(fā)表后，團隊同時宣布了完全開源研究代碼和模型權重。

AlphaGenome 是 DeepMind 繼 AlphaFold 之后的又一力作。

該模型的核心優(yōu)勢在于其統(tǒng)一預測能力：它能一次性輸入長達 100 萬個堿基對的 DNA 序列，以單個堿基分辨率同時輸出數(shù)千種功能基因組特征，包括基因表達水平（RNA-seq、CAGE）、RNA 剪接位點與強度、染色質開放性、組蛋白修飾、轉錄因子結合位點以及染色質三維接觸圖。通過對比突變序列與野生型序列，AlphaGenome 能在幾秒內高效評分遺傳變異的功能影響，這在過去往往需要數(shù)年濕實驗驗證。

在 Nature 論文中，該模型在 26 個變異效應預測基準任務中，有 25 個達到或超越現(xiàn)有最強模型（如 Enformer、Borzoi、ChromBPNet），尤其在非編碼變異解讀上表現(xiàn)出色。它基于人類和小鼠的 ENCODE、GTEx 等大規(guī)模多組學數(shù)據(jù)訓練，覆蓋數(shù)百種細胞類型和組織。

AlphaGenome 的潛在應用前景尤為廣泛。

在癌癥研究上，AlphaGenome 已成功破解 T 細胞急性淋巴細胞白血病的致病機制，能精準找到導致癌基因異常激活的非編碼突變，還能說清這些突變是如何通過改變基因調控引發(fā)癌癥的。這能幫科學家更快鎖定癌癥驅動突變，找到新的治療靶點。

在罕見病診斷方面，對于很多病因不明的罕見病，它能準確識別 DNA 中導致疾病的關鍵變異，比如哪些變異破壞了基因正常功能、影響了蛋白質結合。這些信息能幫醫(yī)生解讀疑難病例，給 “不知道是什么變異致病” 的情況提供明確線索。

在合成生物學中，可以指導設計定制化的 DNA 序列，比如打造只在神經(jīng)細胞里起作用、在肌肉細胞里 “沉默” 的基因開關，或是優(yōu)化用于治療的核酸藥物。這能讓生物設計少走彎路，加速基因療法和生物制造的發(fā)展。

在藥物開發(fā)和精準醫(yī)療方面，能更準確判斷基因變異對疾病的影響，幫科學家從海量基因數(shù)據(jù)中快速找到關鍵靶點，縮短藥物研發(fā)時間。還能為個性化治療提供依據(jù)，比如針對不同人的基因調控特點，設計專屬療法，不管是罕見病還是高血壓、癡呆癥這類復雜疾病，都能提升診斷和治療效率。

此外，YouTube 上還放出一支視頻，DeepMind 產(chǎn)品經(jīng)理 Dhavi Hariharan 與基因組學項目負責人、研究科學家 Ziga Avsec 以及 AlphaGenome 的參與者 Natasha Latysheva、Jun Cheng 和 Tom Ward 一起，分享了 AlphaGenome 背后的故事。

他們討論了為什么開發(fā) AlphaGenome、對模型進行了深度剖析，并分享了下一步計劃。

（來源：YouTube）

AlphaGenome 為何為“生命暗物質”而來？

Dhavi：為什么要構建 AlphaGenome？它如何契合團隊的整體使命？

Ziga：我們團隊的核心使命是構建一套能夠“破譯基因組序列”的 AI 系統(tǒng)?；蚪M（即 DNA）是進化歷程在數(shù)百萬年間、為數(shù)百萬個物種編寫的“源代碼”。它是生命的底層邏輯。破譯這一代碼將為人類健康及諸多領域帶來不可估量的益處。而衡量這一目標進展的關鍵指標，就是看我們能否準確預測 DNA 的微小變化（即突變）對讀取這些代碼的細胞分子機制產(chǎn)生何種影響。

Dhavi：為什么這種能幫助我們破譯基因組的 AI 如此重要？

Ziga：深入理解基因組對每個人的生活都有著深遠影響。目前，仍有很大一部分罕見遺傳病處于“無法診斷”的狀態(tài)。我們對基因組整體的認知其實非常匱乏，而 AI 正是讀取基因組、并對遺傳突變做出有意義預測的絕佳利器。在我看來，理解基因組并預測突變影響，是 AI 最具社會價值的應用之一。

這群研究者為何一頭扎進基因組？

Dhavi：你是如何對這個領域產(chǎn)生興趣的？

Jun：我從博士期間就開始研究遺傳突變預測，并一直深耕至今。加入 DeepMind 后，我主導了 AlphaMissense 項目，該方法主要預測編碼區(qū)（僅占基因組 2%）的遺傳效應。但剩下的 98% 呢？這正是我們今天推出 AlphaGenome 的原因——它聚焦于占據(jù)基因組絕大部分的非編碼區(qū)，力求照亮這些未知的領域。

從感性層面來說，我投身生物學是因為高中時讀到的一本大學教科書，書中描述了生命中那些精妙、復雜且優(yōu)雅的分子機制，那份震撼讓我決定將其作為終身事業(yè)。Tom，你的經(jīng)歷是怎樣的？

Tom：身處這樣一支跨學科團隊感覺非常棒。對于非生物學背景的人來說，遺傳學是一個極具魅力的未知領域。能夠探究 DNA 中極其微小的變化如何在人類及其他物種中產(chǎn)生宏觀影響，這本身就令人神往。目前，尤其是機器學習與計算生物學的交叉領域，正處于爆發(fā)式增長期，這里充滿了無限可能。

Ziga：我還記得加入 DeepMind 之前，我研究過一個叫 VPNet 的小模型。以今天的標準來看，它很“迷你”：輸入 1,000 個 DNA 堿基對，預測極高分辨率的轉錄因子結合。當時我驚嘆于這種堿基級信息的豐富與精確，但它更像是對特定生命過程的“微距攝影”。

因此，加入 DeepMind 后，我渴望挑戰(zhàn)更復雜的生命過程。我們與 Calico 的 David Kelly 合作，挑戰(zhàn)了從 DNA 序列預測基因表達這一極難的課題。為了捕捉盡可能多的相關片段，我們必須顯著增加序列長度，但這又不得不犧牲掉 VPNet 引以為傲的高分辨率。在“序列長度”與“分辨率”之間，似乎永遠存在著一種不可兼得的權衡。

AlphaGenome 憑什么刷新行業(yè)天花板？

Dhavi：那么，AlphaGenome 試圖填補的行業(yè)空白是什么？

Ziga：此前已有一些序列到功能的模型，最接近的是我們團隊的 Enformer 和 Calico 的 Basenji。此外還有許多單任務模型，如預測剪接的 SpliceAI、預測染色體接觸圖的 Akita 等。

AlphaGenome 的突破在于，它在單一模型中集成了前所未有的多模態(tài)能力。它擁有兆堿基（Megabase）級的輸入長度，同時輸出單堿基分辨率的精準預測。這種多模態(tài)覆蓋、超長序列與精細輸出的結合，使其在變異效應預測和解讀方面異常強大。以前你可能需要多個模型才能完成的分析，現(xiàn)在只需這一個模型，就能從多個維度審視變異對分子生物學各層面的影響。

一頓午餐，竟解開了技術死結？

Dhavi：為什么“長上下文、高分辨率、多模態(tài)”同時實現(xiàn)如此困難？

Tom：這類模型的工作原理是輸入 DNA 片段并預測現(xiàn)實世界的實驗數(shù)據(jù)。當你追求更長范圍、更高分辨率且包含多種實驗模態(tài)時，會迅速觸及計算極限和海量的顯存占用。從工程角度來看，這極具挑戰(zhàn)性。在開發(fā) AlphaGenome 時，我們極其渴望打破這些權衡，將一切功能整合進同一個模型。

Dhavi：你們最終是如何攻克這個難題的？

Ziga：我們采用了序列切分技術，將長序列分成不同的子段，利用多個 TPU 并行處理。這種方法讓單個 TPU 的顯存壓力驟減。關鍵在于確保這些 TPU 之間依然能實時“對話”，讓序列開頭的 TPU 1 能與序列末尾的 TPU 保持通信。

我至今記得和同事 Guido 吃午飯時分享這個靈感的場景。午飯結束時，我們都不確定這是否可行。幾天后，他跑來告訴我：他用模擬數(shù)據(jù)跑通了一個原型，速度幾乎與我們以前的訓練循環(huán)一樣快，且能處理超長序列。那一刻我激動不已，因為我知道我們從理論上打破了長序列與分辨率之間的枷鎖。但在實踐中，距離真正的成功其實還有很長的路要走，對吧 Tom？

Tom：沒錯。搞定模型并行化后，下一個難關是海量訓練數(shù)據(jù)的吞吐。我們一度需要每秒加載 40-50 GB 的數(shù)據(jù)才能跟上訓練速度。我們有兩個核心發(fā)現(xiàn)：首先，生物數(shù)據(jù)其實極度稀疏（某些模態(tài) 99% 都是零值），因此我們將精力集中在極致的數(shù)據(jù)壓縮與解壓技術上，從而打破了加載瓶頸。

其次，我們對訓練數(shù)據(jù)采取了“冷酷”的篩選標準，通過多輪質量檢查，確保數(shù)據(jù)要么具有極高質量，要么能增加模型的多樣性，從而提升泛化能力。搞定數(shù)據(jù)后，我們終于能高效迭代模型。在完善了 1D 軌跡預測后，我們轉向了更具挑戰(zhàn)性的 2D 數(shù)據(jù)——染色體接觸圖和 RNA 剪接。Jun，你在剪接方面投入了大量精力，那真是個棘手的問題。

Jun：是的，非常棘手。剪接（Splicing）是基因正確表達蛋白質的關鍵過程。遺傳信息在基因組上是非連續(xù)編碼的，必須通過剪接將這些信息拼接在一起。如果發(fā)生突變導致剪接缺陷，就會引發(fā)遺傳病。我博士期間做過類似研究，但模型效果遠不如現(xiàn)在。在 AlphaGenome 項目中，得益于卓越的團隊、Guido 和 Tom 的工程支持，我們終于集齊了所有技術拼圖。我們要預測的是極度稀疏的 2D 陣列而非 1D 軌跡，最終攻克它時我非常欣慰。這種能力在領域內是首創(chuàng)的。

Natasha：關于接觸圖（Contact Maps），它們是捕捉 DNA 區(qū)域間相互作用的 2D 矩陣?；蚪M在細胞核內折疊成復雜的三維形狀，這種物理距離的接近（如啟動子與增強子的互動）對基因調節(jié)至關重要。幸運的是，我們將這一 2D 模態(tài)成功引入了模型并實現(xiàn)了端到端訓練，且沒有犧牲其他模態(tài)的性能。

Ziga：事后看來，這符合邏輯：所有這些模態(tài)或測量手段，本質上都在觀察同一種底層的生命過程（如轉錄或剪接）。但看到模型能同時兼容 1D 和 2D 預測且性能互不干擾，依然令人欣喜。

從論文“巨著”到人人能用的工具

Dhavi：隨著新模態(tài)的加入，你們如何評估模型性能？

Natasha：我們的評估策略分為兩部分：第一是驗證模型在從未見過的 DNA 序列上的預測精度；第二，也是更具臨床意義的，是變異效應預測。即通過對比有突變和無突變的兩個序列，看模型能否重現(xiàn)下游的分子變化。雖然原理簡單，但技術上，11GB 的模型輸出讓評分變得極其緩慢。

Tom：沒錯。為了解決“評分慢”的問題，幾位工程師開發(fā)了一套變異評分 API，讓聚合計算直接在運行模型的同一設備上并行完成。這極大地提升了效率，讓我們能進行論文中呈現(xiàn)的大規(guī)模評估。

Natasha：我們盡可能全面地對模型進行了基準測試。早期我們面臨的問題是如何結構化這種海量任務的評估。我們再次采用了“并行化”策略：每個成員各領一個領域（如一兩個模態(tài)），獨立完成從數(shù)據(jù)提取到圖表生成的全流程。此外，我們也積極吸收了研究社區(qū)現(xiàn)有的基準。

Jun：只要條件允許，我們就會進行多層次驗證：從分子的實驗讀數(shù)到機體的患病風險。我們特別驚喜地發(fā)現(xiàn)，在預測癌癥驅動突變方面，模型能非常出色地重現(xiàn)濕實驗的結果，將其從隨機對照中準確篩選出來。

Dhavi：評估完成后，就到了寫論文的階段。

Natasha：沒錯，那篇論文長得簡直像部小說（笑）。因為它涵蓋的范疇實在太廣了，我們希望給每個對比模型公正的評價，并深入挖掘每個模態(tài)。大家都很興奮，經(jīng)常看到一篇新論文或數(shù)據(jù)集就想往里加。但我認為，這種嚴謹讓論文變得更強大。

Dhavi：從最初的原型到論文發(fā)表，整個過程歷時多久？

Ziga：不到兩年。團隊成員曾擠在一間屋里，桌上擺滿了顯示器一起攻堅。那是段非常令人激動的時光，我為團隊能共同發(fā)布這個模型和 API 感到自豪。

Dhavi：在模型接近完工時，我們開始思考如何與社區(qū)共享。

Tom：我們對目前這套 API 非常滿意。我們希望外部用戶能以最簡單、最無門檻的方式使用它。現(xiàn)在，你只需打開一個 Notebook（代碼筆記本），就能在沒有 GPU、無需安裝復雜驅動的情況下進行預測并可視化結果。這種易用性非常強大。

Dhavi：Jun，你對這個工具的應用最期待什么？

Jun：兩點。第一，作為工具幫助科學家精準定位有害突變；第二，作為理解基礎生物學的利器。希望它能幫助科學家高效利用有限的資源和經(jīng)費，加速科研進程。

社區(qū)催更，AlphaGenome 下一步玩更大？

Dhavi：Ziga 和 Natasha，社區(qū)目前有哪些反饋？

Natasha：請求非常多。有人問能否做多堿基變異（如插入、缺失或大結構變異）。其實針對小型插入缺失（Indel）的功能我們已經(jīng)做了，只是在文檔中不夠突出。

Ziga：還有人想要模型嵌入（Embeddings）或進行私有數(shù)據(jù)微調。在數(shù)據(jù)方面，很多人希望支持更多物種（目前僅限人與小鼠）、更多細胞類型。這些需求對我們未來的迭代方向至關重要。

Dhavi：大家最關心的問題，下一步是什么？

Jun：由于 API 會輸出成千上萬個原始評分，這超出了人類的直觀閱讀能力。我們正研究如何將這些評分總結為每個變異一個單一評分，幫助科學家優(yōu)先篩選出最值得深入研究的變異。

Tom：我們還計劃支持全基因組關聯(lián)分析（GWAS）等超大規(guī)模研究。目前我們正考慮預計算盡可能多的變異數(shù)據(jù)，方便用戶直接調用。

Natasha：我們還會發(fā)布模型權重！非常期待看到社區(qū)會用它進行怎樣的創(chuàng)新。

Ziga：回到團隊使命，我最期待的是利用最新的單細胞圖譜（Single Cell Atlases）。技術進步讓我們能不僅在組織層面，而是在組織內的個體細胞類型層面進行測量。如果將這些融入模型，我們將能更深入地研究與特定細胞類型病變相關的疾病。

1.https://www.youtube.com/watch?v=V8lhUqKqzUc

2.Avsec, ?., Latysheva, N., Cheng, J. et al. Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome. Nature 649, 1206–1218 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-10014-0

3.http://deepmind.google/blog/alphagenome-ai-for-better-understanding-the-genome/

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