撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在人體內(nèi)，有一個(gè)精妙的分子世界，其中一些關(guān)鍵蛋白的活動(dòng)速度之快，令人難以捕捉。電壓門控鈉離子通道（Nav）就是這樣的“分子開關(guān)”，它控制著神經(jīng)信號傳遞，卻僅在數(shù)毫秒內(nèi)完成開合。

數(shù)十年來，科學(xué)家們一直試圖捕捉這一通道的“開放瞬間”，但因其速度太快，一直缺乏直接的結(jié)構(gòu)證據(jù)。幾乎所有已報(bào)道的真核生物的電壓門控鈉離子通道的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，都代表了各種失活狀態(tài)，而非開放狀態(tài)。

2026 年 1 月 25 日，深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)始院長、深圳灣實(shí)驗(yàn)室主任顏寧院士，聯(lián)合深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院黃健、范瀟及北京大學(xué)定量生物學(xué)中心宋晨，在Vita期刊發(fā)表了題為：Open-state structure of veratridine-activated human Nav1.7 reveals the molecular choreography of fast inactivation 的研究論文，首次解析了人源 Nav1.7 鈉通道在開放狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)。

這項(xiàng)研究不僅攻克了長期以來的技術(shù)瓶頸，更為理解疼痛機(jī)制和開發(fā)鎮(zhèn)痛藥物提供了關(guān)鍵線索。

生命電信號的核心開關(guān)

電壓門控鈉離子通道（Nav）是生物電信號產(chǎn)生與傳導(dǎo)的核心跨膜蛋白。它們?nèi)缤?xì)胞膜上的“分子閘門”，控制著神經(jīng)遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、激素分泌和外界刺激感知等關(guān)鍵生理過程。

當(dāng)膜電位發(fā)生變化時(shí)，通道的電壓傳感結(jié)構(gòu)域會(huì)感知電信號，并在電場力的驅(qū)動(dòng)下發(fā)生構(gòu)象變化，從而打開閘門，允許鈉離子（Na+）內(nèi)流，引發(fā)并傳播電信號。

鈉離子通道功能異常與多種嚴(yán)重疾病密切相關(guān)，包括癲癇、心律失常、持續(xù)性疼痛以及先天性痛覺缺失等。目前，在人類九種鈉通道蛋白中，已鑒定出逾一千個(gè)與已知疾病相關(guān)的致病突變。

尤為關(guān)鍵的是，該通道在開放后僅維持數(shù)毫秒便會(huì)迅速關(guān)閉，這一“快速失活”特性被認(rèn)為是確保動(dòng)作電位的“全或無”及單向傳導(dǎo)的分子基礎(chǔ)。

正因其開放狀態(tài)轉(zhuǎn)瞬即逝，如何“捕捉”并解析這一關(guān)鍵狀態(tài)的高分辨率精細(xì)結(jié)構(gòu)，一直是該領(lǐng)域長期面臨的核心難題和技術(shù)瓶頸。

巧用毒素：鎖定“開放瞬間”的分子捕手

為解決開放態(tài)難以穩(wěn)定和捕捉的難題，顏寧團(tuán)隊(duì)巧妙利用藜蘆定（Veratridine，VTD）——一種源自百合科植物的生物堿神經(jīng)毒素——對電壓門控鈉離子通道的調(diào)控特性。

藜蘆定已知是強(qiáng)效鈉通道開放劑，能優(yōu)先結(jié)合激活態(tài)鈉通道，誘導(dǎo)超極化移位，促進(jìn)通道在更負(fù)電位下開放，并延遲失活，導(dǎo)致靜息膜電位下持續(xù)激活。

研究團(tuán)隊(duì)通過全細(xì)胞膜片鉗實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，藜蘆定以劑量依賴方式抑制 Nav1.7 的峰值電流，同時(shí)誘導(dǎo)持續(xù)性電流和尾電流，表現(xiàn)出雙重調(diào)控效應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)用藜蘆定處理純化的人源 Nav1.7 蛋白，成功捕獲了兩種不同的構(gòu)象結(jié)構(gòu)。其中一種構(gòu)象中，藜蘆定嵌入 IFM 結(jié)合角區(qū)域（位點(diǎn) I），與其他常見失活態(tài)結(jié)構(gòu)類似；而在另一種構(gòu)象中，藜蘆定貫穿中央空腔（位點(diǎn) C），該構(gòu)象顯示胞側(cè)門控收縮處的孔徑達(dá) 8.2 埃，超過水合鈉離子的直徑（7.2埃）。

分子動(dòng)力學(xué)模擬顯示，該構(gòu)象所對應(yīng)的通道完全通透，并在模擬中呈現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相近的電導(dǎo)值，證實(shí)這的確是處于激活開放態(tài)的功能性結(jié)構(gòu)。

位點(diǎn) I 結(jié)合解釋了 VTD 對鈉通道的拮抗作用

VTD 在位點(diǎn) C 的結(jié)合打開了孔道

開放與失活：分子舞蹈的精細(xì)切換

通過對比開放態(tài)與失活態(tài)的精細(xì)結(jié)構(gòu)差異，研究團(tuán)隊(duì)揭示了鈉離子通道快速失活的分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)提出鈉離子通道快速失活的“門楔”模型：IFM 基序楔入其受體位點(diǎn)，通過“推” S6IV 和“拉” S6III，協(xié)同 S6I 的螺旋轉(zhuǎn)變和 S6II 的擺動(dòng)，使胞內(nèi)門收縮，阻斷離子流。

真核鈉離子通道的孔結(jié)構(gòu)域存在四種構(gòu)象：開放態(tài)、松散態(tài)、松弛態(tài)和緊密態(tài)，其中松弛態(tài)可能為真正的快速失活態(tài)。

該研究還發(fā)現(xiàn)，多個(gè)鈉離子通道相關(guān)疾病突變集中在 III-IV 和 IV-I 開窗區(qū)域，這些突變通過削弱 IFM-受體相互作用或破壞構(gòu)象偶聯(lián)，影響快速失活，導(dǎo)致通道持續(xù)開放和異常電流。

這一發(fā)現(xiàn)為解釋大量致病突變所引起的功能缺陷提供了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)依據(jù)。

從結(jié)構(gòu)生物學(xué)到藥物研發(fā)的橋梁

Nav1.7是與痛覺相關(guān)的重要鈉離子通道亞型，針對其開發(fā)鎮(zhèn)痛藥物是目前藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。這項(xiàng)研究對神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病以及慢性疼痛等重大疾病的藥物研發(fā)具有重要的理論和應(yīng)用價(jià)值。

鈉離子通道還是局部麻醉藥物、抗癲癇藥物、鎮(zhèn)痛藥物等臨床藥物的重要靶點(diǎn)。這些藥物往往通過選擇性結(jié)合通道的特定狀態(tài)（例如開放態(tài)或失活態(tài)）發(fā)揮治療作用。

獲取 Nav1.7 開放狀態(tài)的高分辨率結(jié)構(gòu)，為設(shè)計(jì)和優(yōu)化靶向特定功能狀態(tài)、具有更高選擇性與更低副作用的新一代鈉離子通道調(diào)控藥物，提供了前所未有的精確結(jié)構(gòu)模板。

值得一提的是，該研究于 2025 年 11 月 18 日率先發(fā)表于“浪淘沙預(yù)印本平臺(tái)”（LangTaoSha Preprint Server），成為該平臺(tái)上線后的首篇論文，迄今累計(jì)瀏覽量已近 8000 人次，全文下載超 2000 次。隨后，論文經(jīng)嚴(yán)格同行評議，正式發(fā)表于由生命科學(xué)開放聯(lián)盟聯(lián)合建設(shè)的生命科學(xué)與生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高水平國際期刊Vita，成為該期刊首期發(fā)表的研究論文之一。

“浪淘沙預(yù)印本平臺(tái)”（LangTaoSha Preprint Server）于 2025 年 11 月正式上線，是由深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院（SMART）與深圳灣實(shí)驗(yàn)室、清華大學(xué)、西湖大學(xué)以及其他頂尖高校和研究機(jī)構(gòu)合作建立的一個(gè)由科學(xué)家主導(dǎo)的開放科學(xué)平臺(tái)。

論文鏈接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0003