撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

社交隔離（social isolation）是導致焦慮癥（anxiety disorder）的一個主要環(huán)境因素，但其背后的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)，目前仍不十分清楚。

2026 年 1 月 27 日， 浙江大學王福俤教授、閔軍霞教授、華南理工大學王卓副教授、 南方醫(yī)科大學邱平明教授、 南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院呂田明副教授等，在 Cell 子刊Cell Metabiolism上發(fā)表了題為：Ferroplasticity drives social isolation-induced anxiety via a ventral hippocampal iron-α-synuclein axis 的研究論文。

該研究揭示了社交隔離會引發(fā)大腦中一種名為 “鐵可塑性”（ Ferroplasticity ）的變化，從而導致焦慮癥狀。這項研究不僅解釋了孤獨感如何轉(zhuǎn)化為焦慮，還提出了創(chuàng)新的預防和治療方法。

孤獨感的生物學基礎(chǔ)

現(xiàn)代社會，越來越多的人面臨社交隔離（social isolation）的問題。世界衛(wèi)生組織（WHO）已將社交隔離和孤獨感列為全球公共衛(wèi)生緊急事件。據(jù)統(tǒng)計，社交隔離的個體患上焦慮癥的風險顯著增高

但直到現(xiàn)在，科學界對于“缺乏社交連接如何擾亂大腦分子通路”仍知之甚少。我們知道社交隔離會干擾神經(jīng)內(nèi)分泌信號和邊緣系統(tǒng)功能，卻不清楚社交隔離轉(zhuǎn)化為病理性焦慮的具體機制。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，大腦中的鐵元素在這一過程中扮演了關(guān)鍵角色。鐵在大腦中具有雙重性：既是神經(jīng)元功能必不可少的元素，又在穩(wěn)態(tài)失調(diào)時具有神經(jīng)毒性。

早在帕金森病和焦慮癥患者中，腦部影像學就發(fā)現(xiàn)了海馬體鐵沉積異常的現(xiàn)象。而社交壓力是鐵穩(wěn)態(tài)的已知干擾因素，這促使研究團隊深入探究社交隔離與大腦鐵代謝之間的聯(lián)系。

發(fā)現(xiàn)“鐵可塑性”新機制

研究團隊設(shè)計了精巧的實驗：將成年雄性小鼠單獨飼養(yǎng) 4 周，模擬人類社交隔離狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隔離組小鼠表現(xiàn)出明顯的焦慮樣行為，同時血清和海馬中的皮質(zhì)酮（主要壓力激素）水平升高。進一步實驗表明，壓力激素通過激活腹側(cè)海馬體（vHip）神經(jīng)元中的糖皮質(zhì)激素受體（GR），啟動了一系列連鎖反應。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，GR 受體激活后會增加轉(zhuǎn)鐵蛋白受體-1（TfR1）的表達，導致神經(jīng)元內(nèi)的鐵積累。而過量的鐵又會通過翻譯去抑制機制，提高 α-突觸核蛋白（α-Syn）的表達。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊提出了“鐵可塑性”（Ferroplasticity）這一新概念。鐵塑性不同于傳統(tǒng)的神經(jīng)可塑性，它特指鐵元素通過調(diào)控 α-突觸核蛋白（α-Syn），直接影響突觸結(jié)構(gòu)和功能的過程。這種變化不僅增強了谷氨酸的釋放，還增加了樹突棘密度，最終導致腹側(cè)海馬體過度興奮和焦慮行為。

分子級聯(lián)反應的精細圖譜

接下來，研究團隊一步步追蹤了從社交隔離到焦慮行為的完整分子通路——社交隔離 → GR 受體激活 → TfR1 表達上調(diào) → 鐵積累 → α-突觸核蛋白增加 → 突觸功能改變 → 腹側(cè)海馬體過度興奮 → 焦慮行為。

這一通路的最大特點在于其高度特異性，這種變化僅發(fā)生在處理情緒的腹側(cè)海馬體，而不發(fā)生在負責空間記憶的背側(cè)海馬體；僅發(fā)生在錐體神經(jīng)元，而不發(fā)生在膠質(zhì)細胞。

為了驗證因果聯(lián)系，研究團隊進行了雙向?qū)嶒灒阂环矫嬉种?TfR1 表達，成功阻止了焦慮樣行為的出現(xiàn)；另一方面在 TfR1 被抑制的同時過度表達 α-突觸核蛋白（α-Syn），則焦慮行為重新出現(xiàn)。

從實驗室到臨床的突破性策略

更重要的是，研究團隊進一步開發(fā)了非侵入性治療策略。他們使用鼻噴劑方式給予兩種藥物：鐵螯合劑去鐵胺（DFO，一種已獲 FDA 批準用于系統(tǒng)性鐵過載的藥物）和靶向 α-Syn 的反義寡核苷酸（ASO）。

結(jié)果顯示，無論是預防性給藥（在社交隔離期間同時給藥）還是治療性給藥（在焦慮表型完全形成后給藥），這兩種干預措施都能有效緩解焦慮樣行為。鼻噴劑能夠快速將藥物遞送到大腦，同時最大程度減少全身暴露，給藥后，兩周內(nèi)就能實現(xiàn)行為恢復，是通過重新社交實現(xiàn)恢復所需時間的一半。

更令人鼓舞的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在社交隔離后恢復群居生活，也能逆轉(zhuǎn)腹側(cè)海馬體的鐵水平和 α-Syn 表達，同時焦慮行為也得到顯著改善。這表明社交支持本身具有治療潛力。

這項研究的價值不僅在于揭示了社交隔離引發(fā)焦慮的新機制，更在于其轉(zhuǎn)化醫(yī)學潛力。靶向鐵-α-Syn 信號軸的干預策略，為經(jīng)歷或預期將長期社交隔離的個體（例如獨居者、機構(gòu)照護者或封閉環(huán)境中的人）提供了新的預防和治療思路。該研究還幫助解釋了為什么帕金森病患者（以 α-Syn 異常為特征）經(jīng)常伴有焦慮癥狀。

研究團隊還特別指出，這種“鐵可塑性”變化不同于鐵死亡（一種鐵依賴的細胞死亡形式）。社交隔離導致的鐵積累并沒有引發(fā)神經(jīng)元死亡，而是引起了一種可逆的突觸重塑。

此外，這項研究也挑戰(zhàn)了病理性的鐵過量必然導致神經(jīng)退行性病變的傳統(tǒng)假設(shè)，鐵塑性代表了大腦對環(huán)境經(jīng)歷的一種適應性反應，只是在過度激活時會導致病理狀態(tài)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00586-8