“是誰住在深海的大菠蘿里？海綿寶寶！”

這句臺詞一響，勾起了誰的童年回憶？然而現(xiàn)實的海底世界可不像比奇堡的生活那么和諧。在加勒比海的深處，生活著一種看似柔弱卻兇狠的捕食者——海葵，它們的觸手中藏著能快速麻痹獵物的強效毒液，讓很多海洋小動物避之不及。

但想不到的是，這個海洋殺手，在科學(xué)家們的改造下，竟成為了可以對抗衰老的利器[1]！

清除衰老細胞，為啥不能只靠生化戰(zhàn)？

隨著年齡增長，機體內(nèi)會逐漸累積衰老細胞，它們既不分裂也不死亡，卻源源不斷地向周圍散發(fā)炎癥信號，加速衰老進程。因此，清除衰老細胞成為重要的抗衰策略，迄今為止，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種具有此類功能的化合物，統(tǒng)稱為衰老細胞清除劑（Senolytics）。

圖注：清除衰老細胞的重要性

衰老細胞之所以死不掉，是因為它們內(nèi)部開啟了一些抗凋亡的生化信號，傳統(tǒng)的Senolytics試圖進入細胞內(nèi)部，切斷這些抗凋亡信號，誘導(dǎo)衰老細胞自殺，整個過程離不開對生化信號的識別調(diào)控。

但這套傳統(tǒng)清除思路，在實戰(zhàn)中會面臨多重挑戰(zhàn)：首先，衰老細胞類型繁多、異質(zhì)性強，針對單一通路的藥物可能漏殺某些目標(biāo)；它們還會通過調(diào)整自身生化信號進行偽裝，導(dǎo)致藥物逐漸失效（耐藥性）；并且很多正常細胞也共用這些信號通路，可能會被誤傷。

既然傳統(tǒng)方法存在耐藥、脫靶等問題，要避開這些坑，不妨換個思路：從生化信號轉(zhuǎn)向物理特征。研究團隊看向了加勒比?？疽褐械囊环N成孔毒素StnI——它是?？牟妒澄淦?，可以識別獵物細胞膜的脂質(zhì)特征，通過在膜上打孔來完成捕殺。

StnI的打孔效率還受到細胞膜物理流動性的調(diào)控[2]。而衰老細胞的標(biāo)志之一，正是細胞膜流動性紊亂[3]。那能否將StnI的這種能力，用到靶向衰老細胞上呢？于是，研究團隊將天然毒素改造為更安全精準(zhǔn)的StnIG，嘗試?yán)闷湮锢砉舻谋举|(zhì)，來清除衰老細胞。

不看信號看外殼，物理法終結(jié)衰老細胞

那么，StnIG可以發(fā)現(xiàn)衰老細胞物理外殼的什么破綻呢？

在健康細胞中，磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰絲氨酸（PS）兩種磷脂，被牢牢限制在膜內(nèi)側(cè)；然而，細胞衰老后，無法再維持穩(wěn)定的脂質(zhì)秩序，膜內(nèi)側(cè)的PE和PS翻轉(zhuǎn)到細胞膜外表面，相當(dāng)于自爆身份。StnIG中的α2螺旋結(jié)構(gòu)，就可以精準(zhǔn)結(jié)合暴露在外的PE/PS，實現(xiàn)對衰老細胞的初步選中。

圖注：StnIG中的α2螺旋結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)識別衰老細胞

選中后，StnIG就會聚集起來，發(fā)動物理攻擊——在衰老細胞膜上打出一個個跨膜孔道。細胞外殼變得千瘡百孔，無力維持平衡：鈉離子、鈣離子瘋狂涌入細胞內(nèi)部，而維持細胞功能的鉀離子卻持續(xù)外流。

本就虛弱的衰老細胞，無法招架這種劇烈的離子失衡。涌入的鈣離子又會激活鈣依賴的鉀通道，加劇鉀離子流失，導(dǎo)致細胞體積收縮；過量鈣離子還會入侵線粒體，破壞其功能，導(dǎo)致能量代謝崩潰。最終，多重打擊啟動了凋亡與焦亡雙程序，讓衰老細胞走向死亡，并最終被吞噬清理。

圖注：StnIG選擇性地觸發(fā)衰老細胞的離子失衡（AUC：反映了在StnIG刺激的整個時間段內(nèi)，離子的流動總量）

比Navitoclax更優(yōu)？StnIG的抗衰硬實力

改造后的StnIG，能識別并清除不同來源的衰老細胞，選擇性指數(shù)高達31.25（可理解為對衰老細胞與正常細胞毒性差異的倍數(shù)），還顯著優(yōu)于臨床研究常用的Navitoclax（22.4）（通過抑制BCL-2等抗凋亡蛋白，來清除衰老細胞），大幅降低了誤傷正常細胞的風(fēng)險。

圖注：不同毒素變體與經(jīng)典藥物Navitoclax的衰老細胞清除效果（StnI E2A/D9A：N端改造版本；StnIG：研究主角，C端帶有純化標(biāo)簽的優(yōu)化版本）

而且，由于StnIG瞄準(zhǔn)的是衰老細胞難以改變的物理特征，細胞無力像調(diào)控生化信號那樣修正此錯誤，因此StnIG的攻擊一旦生效，便是致命的。實驗證實，它的清除作用具有持久性，即使移除藥物，衰老細胞也難以恢復(fù)，從而從根源上避免生物通路層面導(dǎo)致的耐藥問題。

StnIG還一藥雙效——在高濃度時（約30nM），能有效清除衰老細胞；低濃度時（10-30 nM），還能顯著抑制衰老細胞分泌IL-6等炎癥因子，減少對周圍組織的破壞。這種清除衰老細胞和改善衰老表型的雙重作用，讓抗衰效果更全面。

最終，還在小鼠和斑馬魚中驗證了它的潛力：能有效清除模型體內(nèi)的衰老細胞，減少組織衰老標(biāo)志物；并且，StnIG未出現(xiàn)類似Navitoclax可能引發(fā)的出血問題，具有更好的安全性潛力。

圖注：StnIG在斑馬魚模型中清除衰老細胞，效果與陽性藥Navitoclax相當(dāng)

看完全過程，不得不感嘆生命和大自然的神奇。?？ㄙM數(shù)億年進化出的毒素，本意是捕食與殺戮，沒想到被人類一番改造，竟成了延續(xù)生命的手段。

自然藏珍，物理抗衰：從毒素變寶到更多可能

自然界中，類似的潛力選手還有不少：例如蟾蜍毒液中的脂蟾毒配基，能在小鼠中清除衰老皮膚細胞并促進膠原新生，具有延緩皮膚衰老的潛力[4]；巴西黃蜂分泌的MP1毒素，同樣能鎖定衰老細胞膜上暴露的脂質(zhì)亂碼，精準(zhǔn)爆破[5]。它們憑借天生的細胞識別能力，稍作改造就能變毒為寶。

圖注：蟾蜍和巴西黃蜂

當(dāng)然，這種彰顯暴力美學(xué)的物理爆破也并非全無風(fēng)險。研究團隊坦誠指出了潛在雷區(qū)：作為一種外源性毒素，如何在人體中避開免疫系統(tǒng)的排異搜索？是否能在人體復(fù)雜免疫網(wǎng)絡(luò)中，保持同樣的安全與效果？這些未知，都仍需進一步填補。

既然識別物理特征如此有效，我們的干預(yù)思路還可以更開闊：不止于拆除，或許還可維護。已有研究發(fā)現(xiàn)，通過增強核纖層蛋白的表達和組裝質(zhì)量，可以加固因衰老而破裂的核屏障，增強細胞核防御[6]；《Nature》的一項研究也證實，僅通過物理手段讓老化的組織變軟，就能讓沉睡的干細胞誤以為重回青春，再次開啟修復(fù)程序[7]。

圖注：核纖層蛋白作為細胞核的結(jié)構(gòu)支架

從解讀衰老細胞內(nèi)部嘈雜的生化對話，到識別沉默的物理刻痕，再到向億萬年的自然進化尋求靈感——對抗時間侵蝕的答案，可能就寫在生命基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)里，隱藏在自然界意想不到的角落。下一把抗衰利器，又會以何種形態(tài)出現(xiàn)呢？

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參考文獻