醫(yī)學(xué)史上有個令人困惑的現(xiàn)象

癌癥患者罹患阿爾茨海默癥風(fēng)險

顯著降低

這一"反常"

長期讓科學(xué)家百思不得其解

兩種看似不相關(guān)的疾病

為何出現(xiàn)如此奇特的負(fù)相關(guān)？

基于此現(xiàn)象

華中科技大學(xué)

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院魯友明團(tuán)隊

提出"腫瘤分泌因子可能抑制

阿爾茨海默癥"的創(chuàng)新假設(shè)

1月22日，《細(xì)胞》（CELL）在線發(fā)表團(tuán)隊歷經(jīng)15年取得的重大突破。研究首次揭示，靶向腫瘤分泌因子可高效清除淀粉樣蛋白斑塊，實現(xiàn)對阿爾茨海默病的治療。這突破了“抑制淀粉樣蛋白形成”理論框架，開創(chuàng)了“促進(jìn)清除”的全新治療模式，是傳統(tǒng)“以毒攻毒”理念的科學(xué)例證。

阿爾茨海默病是重大神經(jīng)退行性疾病，全球每3秒新增一例，中國患者超1000萬，但仍無有效治療藥物。其病理特征之一是大腦中β淀粉樣蛋白（beta-amyloid, Aβ）異常聚集，形成毒性斑塊。這些斑塊如同大腦中的“垃圾堆”，逐漸侵蝕患者的記憶和認(rèn)知能力。

然而，令人困惑的是：癌癥患者罹患阿爾茨海默病風(fēng)險顯著降低。基于此現(xiàn)象，魯友明團(tuán)隊提出“腫瘤分泌因子可能抑制阿爾茨海默病”的創(chuàng)新假設(shè)。16名研究人員歷經(jīng)15年，從7種腫瘤患者血漿中分離出33種分泌蛋白，運用CRISPR技術(shù)驗證了癌細(xì)胞分泌的半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cyst-C）具有清除淀粉樣斑塊的神奇功效。這個“超級清道夫”成為破解兩種疾病關(guān)聯(lián)之謎的關(guān)鍵。

在機(jī)制層面，研究揭示了精妙的“三方握手”機(jī)制：Cyst-C充當(dāng)“分子膠水”，與小膠質(zhì)細(xì)胞上的TREM2受體結(jié)合并激活，在淀粉樣斑塊與TREM2間起橋接作用，觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞對斑塊的吞噬清除。研究首次明確Cyst-C為TREM2功能性激動劑，為基于TREM2的藥物開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。

這條清除通路確立了阿爾茨海默病的全新治療模式。傳統(tǒng)策略聚焦“抑制形成”，如同關(guān)閉“垃圾工廠”；新策略是“促進(jìn)清除”，相當(dāng)于增強“垃圾清運”，為已有大量斑塊的患者提供了希望。值得關(guān)注的是，本研究在分子層面實現(xiàn)了傳統(tǒng)“以毒攻毒”理念的現(xiàn)代轉(zhuǎn)化，利用癌癥對抗阿爾茨海默病，展現(xiàn)了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的結(jié)合。這項工作填補了外周腫瘤影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的空白，建立了癌癥與神經(jīng)退行性疾病間的新型關(guān)聯(lián)。

Fight disease with disease——以毒攻毒。腫瘤細(xì)胞分泌Cyst-C，激活小膠質(zhì)細(xì)胞TREM2，淀粉樣蛋白斑塊，治療阿爾茨海默病。

研究成果以“Peripheral cancer attenuates amyloid pathology in Alzheimer's disease via cystatin-c activation of TREM2”為題在《細(xì)胞》發(fā)表。未來，基于Cyst-C的藥物開發(fā)、轉(zhuǎn)化研究、精準(zhǔn)治療策略等將成為攻關(guān)重點，我們有望看到基于這一機(jī)制的創(chuàng)新療法進(jìn)入臨床，為全球數(shù)千萬患者帶來福音。

看似毫不相關(guān)的疾病間

可能隱藏著意想不到的聯(lián)系

而這些聯(lián)系

正是攻克重大疾病的突破口

15年的堅守

為戰(zhàn)勝阿爾茨海默病照亮了希望之路

致敬開拓創(chuàng)新的華科人！

華中科技大學(xué)（ihuster）

來源 / 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

文字 / 史岸冰

編輯 / 范千

校對 / 劉雪茹