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本文重點(diǎn)摘要

今日跟大家分享干細(xì)胞外泌體治療腦梗死的新臨床案例。

五位平均年齡62歲的惡性大腦中動(dòng)脈梗死患者，在開顱減壓手術(shù)后接受了異體胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)注射，這是全球首項(xiàng)將異體胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體直接注入患者腦實(shí)質(zhì)的臨床試驗(yàn)。

結(jié)果顯示：

（1） 外泌體腦內(nèi)注射安全可行，三個(gè)月隨訪未報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)。

（2） 在腦內(nèi)注射外泌體后，絕大多數(shù)患者的殘疾評(píng)分得到改善。

外泌體作為納米級(jí)載體，可穿越血腦屏障，通過遞送活性物質(zhì)、抑制神經(jīng)炎癥、促進(jìn)血管新生與保護(hù)神經(jīng)元等多重機(jī)制，直擊缺血損傷核心病理環(huán)節(jié)。

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本期撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

惡性大腦中動(dòng)脈梗死是腦卒中里非常兇險(xiǎn)的一種，常常危及生命，幸存者也多留下嚴(yán)重后遺癥。

近年來，科學(xué)家們正在探索使用干細(xì)胞以及它們旁分泌因子（比如外泌體），來幫助修復(fù)受損的腦神經(jīng)、恢復(fù)功能——這為治療帶來了新的希望。

近期，一項(xiàng)開創(chuàng)性的臨床試驗(yàn)[1]首次評(píng)估了同種異體胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對(duì)惡性大腦中動(dòng)脈梗死患者的治療安全性。

五位平均年齡62歲的惡性大腦中動(dòng)脈梗死患者，在開顱減壓手術(shù)后接受了異體胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)注射，三個(gè)月隨訪期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

這項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際期刊上的研究為干細(xì)胞外泌體治療急性缺血性腦卒中開辟了全新路徑。

首項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)驗(yàn)證外泌體腦內(nèi)注射安全可行

作者表明，在該研究開展之前，使用“間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體”、“急性缺血性中風(fēng)”和“臨床試驗(yàn)或研究”等詞檢索任何語(yǔ)言發(fā)表的文章，我們未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)研究間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體在這些患者腦內(nèi)注射的相關(guān)研究。

因此，該研究為首項(xiàng)評(píng)估了同種異體胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對(duì)惡性大腦中動(dòng)脈梗死患者的治療安全性的臨床試驗(yàn)。

這項(xiàng)單中心開放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共納入了五名平均年齡62歲的惡性大腦中動(dòng)脈梗死患者。

所有患者均在開顱減壓手術(shù)后接受了腦實(shí)質(zhì)內(nèi)注射胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的治療。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)患者進(jìn)行了為期三個(gè)月的嚴(yán)密隨訪，主要評(píng)估指標(biāo)為治療安全性及殘疾指數(shù)變化。

圖片來自文獻(xiàn)[1]

試驗(yàn)結(jié)果顯示，五位接受治療的患者平均NIHSS評(píng)分為17.6±5.02，平均MRS評(píng)分為3.25±0.95（NIHSS，MRS為神經(jīng)功能狀態(tài)相關(guān)評(píng)分）。在三個(gè)月的隨訪期內(nèi)，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

特別值得注意的是，注射部位未出現(xiàn)血腫或局部過度水腫等反應(yīng)，這一發(fā)現(xiàn)為外泌體腦內(nèi)局部注射的安全性提供了初步證據(jù)。

研究者總結(jié)認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)植入在五位缺血性腦卒中患者中未引起干預(yù)后不良反應(yīng)。

這一發(fā)現(xiàn)提示，惡性大腦中動(dòng)脈梗死后局部注射外泌體治療是安全的。

干細(xì)胞外泌體改善患者的殘疾評(píng)

在mRS評(píng)分方面，1例患者3個(gè)月時(shí)的殘疾沒有變化，1例患者從5級(jí)降低到3級(jí)，另一名患者從4級(jí)降低到2級(jí)。這2名患者的NIHSS頻分也分別從11級(jí)降低到2級(jí)，從18級(jí)降低到8級(jí)。

圖片來自文獻(xiàn)[1]

mRS評(píng)分用于評(píng)估腦梗死患者發(fā)病后的功能獨(dú)立性和殘疾程度。評(píng)分降低意味著患者在運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、日常生活活動(dòng)等方面的功能障礙程度減輕，例如從原本需要他人協(xié)助才能完成基本生活事務(wù)（如評(píng)分3分及以上），逐漸恢復(fù)到能夠獨(dú)立完成更多活動(dòng)（如評(píng)分2分或更低），提示患者的神經(jīng)功能在逐漸恢復(fù)，預(yù)后向好的方向發(fā)展。

研究人員也表示盡管顯示出初步療效，但鑒于該研究采用開放標(biāo)簽單臂研究設(shè)計(jì)，患者數(shù)量較少，未來仍需開展進(jìn)一步的研究。

外泌體腦內(nèi)直接注射治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病機(jī)制探索

外泌體（MSC-EVs）作為間充質(zhì)干細(xì)胞的關(guān)鍵旁分泌因子，其直徑僅30-150納米，能夠透過血腦屏障，攜帶多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)發(fā)揮多重作用[1]。

外泌體的作用機(jī)制：

1. 副作用更少：干細(xì)胞外泌體在注射部位外的活動(dòng)性低且擴(kuò)散差，是靜脈給藥途徑的主要缺陷。此外，靜脈注射還可能引發(fā)栓塞和細(xì)胞植入。因此，腦內(nèi)給藥途徑可能使受試者減少并發(fā)癥。

2. 抗凋亡及神經(jīng)保護(hù)：關(guān)于防止繼發(fā)性損傷和梗死區(qū)域擴(kuò)大的保護(hù)，MSC-EVs降低了損傷區(qū)細(xì)胞凋亡指標(biāo)的表達(dá)：裂解的半胱天冬酶3和裂解的聚ADP-核糖聚合酶（PARP）。此外，在動(dòng)物研究中，與DNA和線粒體損傷相關(guān)的標(biāo)志物的表達(dá)也減少。

3. 神經(jīng)再生：MSC-Evs腦內(nèi)給藥可能促進(jìn)受損區(qū)域神經(jīng)新生增加（表現(xiàn)為雙皮質(zhì)和NeuN+神經(jīng)元密度升高）。

4. 血管再生：MSC-Evs腦內(nèi)給藥增加了血管內(nèi)皮細(xì)胞，顯示出內(nèi)皮完整性和血管生成的增強(qiáng)，可改善缺血區(qū)血液供應(yīng)。

5. 減少炎癥及免疫抑制：MSC-Evs腦內(nèi)給藥可以幫助限制腦缺血引起的免疫抑制，可以增強(qiáng)CD4+和CD6+ T淋巴細(xì)胞的活化以及樹突狀細(xì)胞的減少。

圖片來自文獻(xiàn)[2]

隨著研究的深入，外泌體遞送技術(shù)也在不斷創(chuàng)新。最新研究顯示[3]，負(fù)載干細(xì)胞外泌體的可注射粘附水凝膠能夠控制釋放，促進(jìn)腦血管新生和神經(jīng)功能恢復(fù)。這種水凝膠系統(tǒng)可以在缺血區(qū)域持續(xù)釋放外泌體，增強(qiáng)細(xì)胞增殖、血管生成和抗炎效果，改善腦梗死和神經(jīng)功能。

與單純使用外泌體相比，水凝膠-外泌體復(fù)合物局部治療能夠持續(xù)釋放外泌體，在缺血區(qū)域停留更長(zhǎng)時(shí)間，從而更有效地促進(jìn)功能恢復(fù)。

圖片來自文獻(xiàn)[3]

小結(jié)

隨著人口老齡化的加劇和生活方式的改變，諸如腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率逐年上升，而這一類疾病的傳統(tǒng)治療面臨早期診斷難、措施有限、康復(fù)資源不足等多重瓶頸。隨著間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療安全性的驗(yàn)證，機(jī)制的闡明以及療效的證實(shí)，這種無(wú)需配型、可直接透過血腦屏障的納米級(jí)治療載體，正為腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者打開一扇通往功能恢復(fù)的新大門。

參考文獻(xiàn)：

[1] Dehghani L, Khojasteh A, Soleimani M, et al. Safety of Intraparenchymal Injection of Allogenic Placenta Mesenchymal Stem Cells Derived Exosome in Patients Undergoing Decompressive Craniectomy Following Malignant Middle Cerebral Artery Infarct, A Pilot Randomized Clinical Trial. Int J Prev Med. 2022;13:7. Published 2022 Jan 19. doi:10.4103/ijpvm.ijpvm_441_21

[2] Fu X, Li J, Yang S, et al. Blood-brain barrier repair: potential and challenges of stem cells and exosomes in stroke treatment. Front Cell Neurosci. 2025;19:1536028. Published 2025 Apr 7. doi:10.3389/fncel.2025.1536028

[3] Gu C, Li Y, Liu J, et al. Neural stem cell-derived exosomes-loaded adhesive hydrogel controlled-release promotes cerebral angiogenesis and neurological function in ischemic stroke. Exp Neurol. 2023;370:114547. doi:10.1016/j.expneurol.2023.114547

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