我們的大腦發(fā)育竟然用上了“馴化”的跳躍基因！PGBD5 是一個源自遠(yuǎn)古轉(zhuǎn)座子的基因，在人和小鼠大腦中高度活躍，尤其在關(guān)鍵神經(jīng)元里。研究發(fā)現(xiàn)，它并非搗亂分子，而是在發(fā)育過程中精準(zhǔn)切割DNA，幫助神經(jīng)元正常成熟。一旦 PGBD5 出現(xiàn)突變，就會導(dǎo)致智力障礙、癲癇、運(yùn)動失調(diào)等神經(jīng)發(fā)育疾??；小鼠缺失該基因也會出現(xiàn)腦變小、行為異常和癲癇。

基于此，2026年1月14日，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Alex Kentsis研究團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志發(fā)表了“A transposasederived gene required for human brain development”揭示了一種源自轉(zhuǎn)座酶、對人類大腦發(fā)育所必需的基因。

DNA轉(zhuǎn)座元件通常被認(rèn)為只與基因組不穩(wěn)定有關(guān)，但本研究發(fā)現(xiàn)，源自轉(zhuǎn)座酶的基因 PGBD5 在大腦發(fā)育中扮演關(guān)鍵角色。它在小鼠和人類中高度保守，對正常神經(jīng)發(fā)育不可或缺：缺失 PGBD5 會導(dǎo)致智力障礙、運(yùn)動異常和癲癇。在小鼠大腦皮層中，Pgbd5 能誘導(dǎo)終末分化神經(jīng)元發(fā)生特定的 DNA 斷裂和體細(xì)胞基因組重排；若缺失，則谷氨酸能神經(jīng)元的基因表達(dá)紊亂，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)功能異常。簡言之，PGBD5 是一個“馴化”的轉(zhuǎn)座酶基因，已進(jìn)化為哺乳動物大腦發(fā)育所必需的調(diào)控因子。

圖一 PGBD5：源自轉(zhuǎn)座酶的神經(jīng)發(fā)育關(guān)鍵基因

作者首先發(fā)現(xiàn)，PGBD5 在人和小鼠大腦中高表達(dá)，尤其富集于谷氨酸能神經(jīng)元。為探究其功能，通過 GeneMatcher 找到 5個近親婚配家系、共10名患者均攜帶純合的 PGBD5 無義或移碼突變，多位于關(guān)鍵的保守結(jié)構(gòu)域。這些突變導(dǎo)致 PGBD5 蛋白顯著減少且與疾病共分離。

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患者臨床表現(xiàn)高度一致：

神經(jīng)發(fā)育障礙：100% 有智力障礙、發(fā)育遲緩、嚴(yán)重語言缺陷； 癲癇（9/9）、自閉癥或社交遲緩（4/6）；運(yùn)動異常：普遍肌張力低下（軀干）伴外周肌張力異常、痙攣、共濟(jì)失調(diào)（7/10）、間歇性肌張力障礙（3/10）；腦部MRI異常：胼胝體變?。?/7）、小腦蚓部發(fā)育不良（7/7），隨年齡增長更明顯；部分有輕度面部特征（如眼距寬、耳垂厚）和身材矮小，但頭圍正常。

為驗(yàn)證功能，作者構(gòu)建了 Pgbd5 敲除小鼠（Pgbd5?/?）。盡管完全缺失第4外顯子，仍殘留少量截短轉(zhuǎn)錄本。另通過敲入報(bào)告小鼠證實(shí)：Pgbd5 僅在神經(jīng)元表達(dá)，不在膠質(zhì)細(xì)胞中。

綜上，PGBD5 是神經(jīng)元特異性表達(dá)的關(guān)鍵基因，其缺失導(dǎo)致以智力障礙、癲癇、共濟(jì)失調(diào)肌張力障礙為核心的神經(jīng)發(fā)育綜合征，揭示了源自轉(zhuǎn)座酶的基因在哺乳動物大腦發(fā)育中的必要作用。

圖二 Pgbd5缺失導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙與癲癇易感

作者發(fā)現(xiàn)，Pgbd5?/?小鼠能夠按預(yù)期孟德爾比例出生，但體型發(fā)育遲緩，大腦明顯小于野生型同窩小鼠。為模擬人類PGBD5缺乏癥的表現(xiàn)，他們對小鼠進(jìn)行了系列行為測試：

活動性增強(qiáng)：Pgbd5?/?和雜合子（Pgbd5?/?）小鼠在開放環(huán)境中自發(fā)活動顯著增多；

焦慮樣行為減弱：在高架十字迷宮中，Pgbd5?/?小鼠進(jìn)入開放臂的次數(shù)更多、停留時間更長，表明對高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的回避減少，而雜合子小鼠表現(xiàn)居中，提示劑量依賴效應(yīng)；

運(yùn)動協(xié)調(diào)受損：雄性Pgbd5?/?小鼠在轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)中掉落更快，但抓握力正常；

感覺異常：所有Pgbd5?/?小鼠均出現(xiàn)熱痛覺過敏，但步態(tài)無明顯異常；

癲癇易感：多數(shù)Pgbd5?/?小鼠在接受輕微應(yīng)激操作時出現(xiàn)局灶性運(yùn)動發(fā)作甚至全身性強(qiáng)直陣攣性癲癇，而野生型小鼠從未發(fā)作。

進(jìn)一步通過錳增強(qiáng)MRI分析腦結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)Pgbd5?/?小鼠的大腦皮層體積顯著縮小。綜上，Pgbd5缺失導(dǎo)致包括癲癇、運(yùn)動與行為異常及腦結(jié)構(gòu)改變在內(nèi)的復(fù)雜神經(jīng)表型。

圖三 Pgbd5驅(qū)動發(fā)育期神經(jīng)元DNA斷裂

哺乳動物的大腦皮層主要在胚胎中晚期形成，小鼠在胚胎第14.5天（E14.5）時神經(jīng)發(fā)生達(dá)到高峰。此時，新生的終末分化神經(jīng)元從腦室區(qū)遷移到皮層地幔層的過程中，會自然產(chǎn)生大量DNA斷裂，并通過修復(fù)機(jī)制處理，這一過程以γH2AX為標(biāo)志。

作者發(fā)現(xiàn)，在Pgbd5?/? 胚胎中，Tuj1陽性（即已分化的）神經(jīng)元內(nèi)的γH2AX焦點(diǎn)顯著減少，說明DNA斷裂明顯降低；但在未分化的神經(jīng)前體細(xì)胞（Tuj1陰性）中則無此差異。這表明Pgbd5的作用特異性發(fā)生在神經(jīng)元分化階段。

該效應(yīng)具有時間特異性：在更早期的E12.5（皮層僅單層結(jié)構(gòu)）未觀察到差異；且在攜帶轉(zhuǎn)座酶結(jié)構(gòu)域突變的Pgbd5敲入小鼠（Pgbd5ki/ki）中，γH2AX也顯著減少，說明其功能依賴于完整的轉(zhuǎn)座酶同源結(jié)構(gòu)域。

綜上，Pgbd5通過其轉(zhuǎn)座酶活性，在特定發(fā)育窗口期特異性驅(qū)動神經(jīng)元中的程序性DNA斷裂或修復(fù)，是皮層正常發(fā)育所必需的。

圖四 Pgbd5介導(dǎo)可重復(fù)的體細(xì)胞基因組重排

作者通過高深度（90×）無PCR擴(kuò)增的全基因組測序，分析了21日齡小鼠外周血單個核細(xì)胞（PBMCs），驗(yàn)證其體細(xì)胞變異檢測方法的可靠性：在野生型小鼠中，免疫球蛋白基因（如Igkj1/2）存在RAG1/2介導(dǎo)的典型體細(xì)胞缺失，而腦組織中沒有；胎脾（E14.5）則無此類重排，符合RAG活性尚未啟動的發(fā)育規(guī)律。

值得注意的是，Pgbd5?/?小鼠的PBMCs和胎脾中特異性出現(xiàn)第4號外顯子的克隆性缺失，提示該方法可有效捕捉Pgbd5相關(guān)的結(jié)構(gòu)變異。隨后，作者將此策略應(yīng)用于比較Pgbd5?/?與Pgbd5?/?小鼠的腦組織（成年30日齡和胚胎E14.5），發(fā)現(xiàn)兩者的體細(xì)胞點(diǎn)突變數(shù)量和分布無差異，且無重復(fù)性；總體結(jié)構(gòu)變異總數(shù)也無顯著差別。但關(guān)鍵區(qū)別在于：成年野生型小鼠在不同個體及腦區(qū)（如海馬、小腦、嗅球），而Pgbd5?/?小鼠中這類重復(fù)性重排顯著減少；這一現(xiàn)象在胚胎期尚未出現(xiàn)，與Pgbd5功能在發(fā)育后期才激活的時間窗口一致。

綜上，Pgbd5并非導(dǎo)致隨機(jī)基因組不穩(wěn)定，而是指導(dǎo)特定、可重復(fù)的體細(xì)胞DNA重排，這些事件很可能是其在正常大腦發(fā)育中發(fā)揮生理功能的重要機(jī)制。

總結(jié)

PGBD5介導(dǎo)的神經(jīng)元DNA重排揭示了一種進(jìn)化保守的機(jī)制：馴化的轉(zhuǎn)座酶可在發(fā)育中程序性重塑體細(xì)胞基因組，為生理多樣性提供基礎(chǔ)，但其失調(diào)亦可能驅(qū)動疾病如RAG1/2引發(fā)白血病，PGBD5異?；?qū)е律窠?jīng)發(fā)育障礙中的致病性體細(xì)胞突變。

文章來源

10.1126/sciadv.adv7530

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