谷胱甘肽過氧化酶4 (GPX4)是一種抗氧化酶，是鐵死亡重要的調(diào)節(jié)因子，參與清除細(xì)胞膜脂過氧化氫產(chǎn)物、預(yù)防氧化應(yīng)激。GPX4通過抑制脂質(zhì)過氧化，防止細(xì)胞進(jìn)入鐵死亡程序。如果GPX4活性下降，細(xì)胞更易受到氧化應(yīng)激的影響，觸發(fā)鐵死亡。2026年1月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院王佳誼團(tuán)隊(duì)、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院柳嬌團(tuán)隊(duì)等合作在Cell雜志發(fā)表題為Extracellular GPX4 Impairs Antitumor Immunity via Dendritic ZP3 Receptors 的研究論文，是鐵死亡免疫調(diào)控領(lǐng)域里程碑式的發(fā)現(xiàn)。

該研究不僅揭示鐵死亡既可殺傷腫瘤，又可抑制免疫的雙面性；而且明確GPX4作為鐵死亡特異性釋放的免疫抑制性DAMP分子，通過結(jié)合樹突狀細(xì)胞表面的ZP3受體，抑制DC功能與 T 細(xì)胞活化。因此，鐵死亡并非總是‘好’的免疫激活信號，也可能是一把雙刃劍，甚至成為腫瘤免疫逃逸的新幫兇。

一個(gè)偉大課題的起點(diǎn)，往往來自于對矛盾現(xiàn)象的敏銳觀察和大膽猜想。作為一種細(xì)胞死亡方式，鐵死亡的腫瘤細(xì)胞理論上應(yīng)具有較強(qiáng)的免疫激活能力。然而，既往有些研究發(fā)現(xiàn)，其免疫效果并不穩(wěn)定，有時(shí)甚至抑制免疫。為此，作者團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)漂亮的頭對頭比較實(shí)驗(yàn)。他們用同一套模型，分別誘導(dǎo)凋亡、壞死性凋亡、鐵死亡以及銅死亡，然后用這些死亡的細(xì)胞作為“疫苗”免疫小鼠。

該實(shí)驗(yàn)顯示，與其他細(xì)胞死亡形式相比，鐵死亡腫瘤細(xì)胞的疫苗保護(hù)效果最弱（表型）。那么，整個(gè)研究的起點(diǎn)和核心科學(xué)問題來了：為什么鐵死亡的免疫原性相對較低？

既然幾種死亡方式都釋放共同的免疫刺激信號（如HMGB1），那鐵死亡必定產(chǎn)生了具有免疫抑制功能的組分。最合理的懷疑對象，就是鐵死亡通路本身的核心調(diào)控蛋白。作者將目光鎖定在GPX4和FSP1這兩個(gè)關(guān)鍵的鐵死亡抑制因子上。通過檢測60種腫瘤細(xì)胞上清，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵現(xiàn)象：在鐵死亡誘導(dǎo)下，GPX4被特異性釋放，而FSP1則不釋放

這非常反直覺。因?yàn)镚PX4是胞內(nèi)酶，傳統(tǒng)認(rèn)為不會分泌。但數(shù)據(jù)反復(fù)驗(yàn)證：鐵死亡導(dǎo)致GPX4被動釋放（非經(jīng)典分泌途徑），且具有功能活性（仍能結(jié)合脂質(zhì)過氧化物）。再結(jié)合功能驗(yàn)證，作者確立GPX4為關(guān)鍵抑制因子。但是GPX4抑制免疫的作用機(jī)制并不清楚。

在機(jī)制探究上，出于疫苗角度的考慮，作者首先鎖定樹突狀細(xì)胞。然后，由于GPX4無已知受體，作者借助STRING互作分析和全基因組文庫干擾篩選技術(shù)，篩選到ZP3。最后，結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，確證ZP3是游離GPX4的受體，并揭示了具體分子機(jī)制。

在機(jī)制基本清晰后，作者檢測了胰腺癌患者血清，發(fā)現(xiàn)高GPX4水平與化療耐藥和預(yù)后不良相關(guān)，同時(shí)在患者腫瘤浸潤DC中證實(shí)ZP3高表達(dá)。在多種小鼠腫瘤模型（胰腺癌、肺癌、膀胱癌）中，抗體阻斷GPX4-ZP3軸，可顯著增強(qiáng)化療、放療和免疫治療的效果。

圖片來自百度百科

該論文第一作者兼并列通訊作者是柳嬌。她2010年至2014年就讀于江西中醫(yī)藥大學(xué)生物工程專業(yè)并獲學(xué)士學(xué)位，2017年獲暨南大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)碩士學(xué)位，2017年在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院任技術(shù)員，2018年師從唐道林教授攻讀博士學(xué)位并進(jìn)入DAMP實(shí)驗(yàn)中心工作，2021年12月起任廣州醫(yī)科大學(xué)DAMP實(shí)驗(yàn)中心主任。這里我們不禁要為柳姣的奮斗點(diǎn)贊，也為廣州醫(yī)科大學(xué)不拘一格降人才的格局點(diǎn)贊！

柳嬌（中）團(tuán)隊(duì)

柳嬌團(tuán)隊(duì)針對細(xì)胞死亡與疾病發(fā)生的關(guān)鍵科學(xué)問題開展研究。她以第一作者或者通訊作者在Nature Communications、Nature Microbiology、Autophagy 、 Science Translational Medicine 、Cell Reports等國際知名期刊發(fā)表論文10多篇，主持國家自然科學(xué)基金青年/面上項(xiàng)目各1項(xiàng)，廣東省/市級項(xiàng)目4項(xiàng)，連續(xù)兩年（2023、2024）入選愛思唯爾全球前2%頂尖科學(xué)家榜單和年度科學(xué)影響力榜單。

【代表性論文及著作】

• 0. Liu J, et al. A novel immunoinhibitory DAMP released during ferroptosis limits antitumor immunity. Cell. 2026 Jan 11. [9]

• 1. Chen F, Lin J, Kang R, Tang D, Liu J. Alkaliptosis induction counteracts paclitaxel-resistant ovarian cancer cells via ATP6V0D1-mediated ABCB1 inhibition. Mol Carcinog. 2024 Aug;63(8):1515-1527.
  

• 2. Chen F, Tang H, Lin J, Xiang L, Lu Y, Kang R, Tang D, Liu J. Macropinocytosis inhibits alkaliptosis in pancreatic cancer cells through fatty acid uptake. Carcinogenesis. 2024 Jul 15:bgae045.
  

• 3. Tang H, Chen F, Gao W, Cai X, Lin Z, Kang R, Tang D, Liu J. Cetylpyridinium chloride triggers paraptosis to suppress pancreatic tumor growth via the ERN1-MAP3K5-p38 pathway. iScience. 2024 Jul 26;27(8):110598.
  

• 4. Extracellular NCOA4 is a mediator of septic death by activating the AGER-NFKB pathway. Liu J, Wang Y, Zeng L, Yu C, Kang R, Klionsky DJ, Jiang J, Tang D. Autophagy. 2024 Jun 25.
  

• 5. ATP6V0D1 promotes alkaliptosis by blocking STAT3-mediated lysosomal pH homeostasis. Chen F, Zhu S, Kang R, Tang D, Liu J. Cell Rep. 2023 Jan 31;42(1):111911.
  

• 6. SLC25A22 as a Key Mitochondrial Transporter Against Ferroptosis by Producing Glutathione and Monounsaturated Fatty Acids. Liu Y, Wang Y, Lin Z, Kang R, Tang D, Liu J. Antioxid Redox Signal. 2023 May 4.
  

• 7. NUPR1 is a critical repressor of ferroptosis. Liu J#, Song X#, Kuang F, Zhang Q, Xie Y, Kang R, Kroemer G, Tang D. Nat Commun. 2021 Jan 28;12(1):647.
  

• 8. DCN released from ferroptotic cells ignites AGER-dependent immune responses. Liu J, Zhu S, Zeng L, Li J, Klionsky DJ, Kroemer G, Jiang J, Tang D, Kang R. Autophagy. 2022 Sep;18(9):2036-2049.
  

• 9. TMEM164 is a new determinant of autophagy-dependent ferroptosis. Liu J, Liu Y, Wang Y, Li C, Xie Y, Klionsky DJ, Kang R, Tang D. Autophagy. 2022 Aug 22:1-12.
  

• 10. Extracellular SQSTM1 mediates bacterial septic death in mice through insulin receptor signalling. Zhou B#, Liu J#, Zeng L, Zhu S, Wang H, Billiar TR, Kroemer G, Klionsky DJ, Zeh HJ, Jiang J, Tang D, Kang R. Nat Microbiol. 2020 Dec;5(12):1576-1587.
  

• 11. Tumor-specific GPX4 degradation enhances ferroptosis-initiated antitumor immune response in mouse models of pancreatic cancer. Li J#, Liu J#, Zhou Z, Wu R, Chen X, Yu C, Stockwell B, Kroemer G, Kang R, Tang D. Sci Transl Med. 2023 Nov;15(720):eadg3049.
  

• 12. Aconitate decarboxylase 1 is a mediator of polymicrobial sepsis. Wu R#, Liu J#, Wang N, Zeng L, Yu C, Chen F, Wang H, Billiar TR, Jiang J, Tang D, Kang R. Sci Transl Med. 2022 Aug 24;14(659):eabo2028.
  

• 13. Tumor heterogeneity in autophagy-dependent ferroptosis. Li J#, Liu J#, Xu Y, Wu R, Chen X, Song X, Zeh H, Kang R, Klionsky DJ, Wang X, Tang D. Autophagy. 2021 Jan 15:1-14.
  

• 14. PDK4 dictates metabolic resistance to ferroptosis by suppressing pyruvate oxidation and fatty acid synthesis. Song X#, Liu J#, Kuang F, Chen X, Zeh HJ 3rd, Kang R, Kroemer G, Xie Y, Tang D. Cell Rep. 2021 Feb 23;34(8):108767.
  

【科研項(xiàng)目】

• 國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目, ACOD1介導(dǎo)膿毒癥的分子機(jī)制研究，國家自然科學(xué)基金委員會，2024.1-2027.12，48萬元，在研，主持。

• 國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目，TMEM164調(diào)控胰腺癌鐵死亡的分子機(jī)制，2023.1-2025.12，30萬元，在研，主持。

• 胰腺癌鐵死亡的自噬調(diào)控分子機(jī)制，廣東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目，2023.1-2025.12，2023A1515012496，10萬元，在研，主持。

• NUPR1調(diào)控胰腺癌鐵死亡的分子機(jī)制，廣州市科技局基礎(chǔ)研究計(jì)劃，2023.4-2025.4，5萬元，在研，主持。

• 胰腺癌鐵死亡的轉(zhuǎn)錄調(diào)控分子機(jī)制，廣州市教育局高?？蒲许?xiàng)目，2023.1-2025.1，202235399，15萬元，在研，主持。

• 膿毒癥中免疫代謝分子的調(diào)控機(jī)制，廣州市科技計(jì)劃市校企聯(lián)合項(xiàng)目，2024.4-2026. 3，2024A03J0895，50萬，在研，主持。