水激活組織粘合貼片：介入手術(shù)動(dòng)脈與心臟傷口快速閉合新希望

介入手術(shù)已成為心血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵治療手段，但其穿刺點(diǎn)的有效封閉始終是核心需求。目前，臨床上常用的血管閉合裝置（如ProGlide）主要通過(guò)縫合方式閉合血管，然而在面對(duì)大直徑鞘管（如超過(guò)19 Fr）穿刺或經(jīng)心尖穿刺時(shí)，這些裝置失敗率顯著增高。此外，對(duì)于存在血管鈣化等病變的患者，縫合類(lèi)裝置的應(yīng)用也受到限制。盡管已有一些非縫合類(lèi)閉合裝置（如Manta、Angio-Seal），但它們存在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，或僅適用于較小穿刺傷口。因此，開(kāi)發(fā)一種能快速、強(qiáng)效粘合，且適用于各種健康與病變組織、避免血管內(nèi)留置材料的理想閉合裝置，是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。

近期，浙江大學(xué)歐陽(yáng)宏偉教授、洪逸研究員和蔡友治副主任醫(yī)師合作，成功開(kāi)發(fā)出一種水激活組織粘合貼片，專(zhuān)為介入手術(shù)后血管和心臟組織表面的快速、強(qiáng)效粘合而設(shè)計(jì)。該貼片由聚乙二醇衍生物涂層和明膠海綿復(fù)合而成。當(dāng)接觸充滿血液的傷口時(shí)，涂層快速吸收水分、溶解并發(fā)生交聯(lián)，將血液暫時(shí)排開(kāi)，使粘合劑與組織充分接觸，從而在濕性環(huán)境下實(shí)現(xiàn)牢固粘合。體外測(cè)試顯示其破裂壓超過(guò)300 mmHg，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)它能有效閉合心臟刺傷、股動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈大直徑鞘管穿刺傷口，并實(shí)現(xiàn)快速止血，展現(xiàn)出作為下一代血管與經(jīng)心尖閉合裝置的巨大潛力。相關(guān)論文以“Robust water-activated tissue adhesive patch for arterial/heart wound closure after intervention surgery”為題，發(fā)表在

Nature Communications

這項(xiàng)技術(shù)的核心奧秘在于其獨(dú)特的設(shè)計(jì)。如圖1所示，當(dāng)貼片接觸組織液時(shí)，其中的聚合物和氧化還原催化劑溶解并引發(fā)凝膠化。丙烯酸酯修飾的PEG一方面通過(guò)分子鏈與組織細(xì)胞外基質(zhì)相互穿插形成物理互鎖，另一方面通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)與基質(zhì)中的巰基形成共價(jià)鍵，從而實(shí)現(xiàn)雙重強(qiáng)力粘合。使用者只需根據(jù)傷口情況手動(dòng)按壓即可，操作簡(jiǎn)便。

圖1. WAP示意圖。 暴露于組織液時(shí)，聚合物和氧化還原催化劑溶解并引發(fā)凝膠化。丙烯酸酯修飾的PEG通過(guò)機(jī)械互鎖以及與細(xì)胞外基質(zhì)中巰基的邁克爾加成反應(yīng)粘附于組織。WAP由操作者手動(dòng)施加，施加的壓力因傷口部位、出血嚴(yán)重程度和患者狀況而異，因此定義或標(biāo)準(zhǔn)化絕對(duì)壓力值不可行。KPS：過(guò)硫酸鉀。

為了達(dá)到最佳性能，研究人員對(duì)貼片配方進(jìn)行了精細(xì)優(yōu)化。如圖2所示，通過(guò)調(diào)整不同分子量及支化度的PEG衍生物比例，以及氧化還原系統(tǒng)與雙鍵的比例，他們找到了能實(shí)現(xiàn)最快凝膠速度（低于3秒）和最高水凝膠完整性（96.9%）的最佳配方。優(yōu)化后的貼片粉末在多種組織上均表現(xiàn)出優(yōu)異的粘合性能，其剪切強(qiáng)度顯著優(yōu)于市售的纖維蛋白膠、氰基丙烯酸酯膠等產(chǎn)品。將粘合層與明膠海綿復(fù)合后，形成的完整貼片的耐破裂壓進(jìn)一步提升，足以承受?chē)?yán)重高血壓的血壓水平。

圖2. 優(yōu)化組分比例后，WAP表現(xiàn)出強(qiáng)大的濕態(tài)粘合性能。 a. 由PEGDA-1000和不同分子量4臂PEGAA制備的粘合粉末的剪切強(qiáng)度。b. 顯示不同雙鍵與氧化還原系統(tǒng)比例形成的水凝膠完整性的數(shù)碼照片。c. (b)中完整性的定量分析。d-e. 使用(d)水或(e)血液作為界面液體時(shí)，不同PEGDA-1000與4臂PEGAA比例的粘合粉末的剪切強(qiáng)度。f. 粘合粉末在不同器官上的剪切強(qiáng)度。g. WAP與各種市售粘合產(chǎn)品的搭接剪切曲線。h. WAP在有或無(wú)粘合層時(shí)的破裂壓。

任何植入體內(nèi)的材料，其生物相容性都是關(guān)鍵。如圖3所示，將貼片植入大鼠皮下進(jìn)行長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)，貼片在體內(nèi)會(huì)經(jīng)歷先吸水膨脹、后逐步降解的過(guò)程。植入84天后，材料質(zhì)量下降約40%，且未見(jiàn)引起組織壞死或水腫等嚴(yán)重排斥反應(yīng)。組織學(xué)分析顯示，早期形成的纖維包膜隨著水凝膠的降解而逐漸消失，表明該貼片具有良好的組織相容性，適合長(zhǎng)期體內(nèi)應(yīng)用。

圖3. WAP可在皮下降解并表現(xiàn)出良好的生物相容性。 a. 顯示W(wǎng)AP皮下植入后形態(tài)變化的數(shù)碼照片。b. WAP皮下植入后的相對(duì)重量變化。c. 不同時(shí)間點(diǎn)皮下植入WAP的H&E染色。每個(gè)時(shí)間點(diǎn) n = 3 只大鼠。

在止血效能驗(yàn)證中，該貼片表現(xiàn)令人矚目。在圖4展示的豬心臟心室刺傷模型中，貼片在跳動(dòng)的心臟上僅按壓30秒便完全止住了兇猛的出血。術(shù)后28天的心電圖、超聲心動(dòng)圖和血液生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)顯示，心臟功能保持穩(wěn)定，組織學(xué)檢查也證實(shí)損傷部位完全愈合且炎癥反應(yīng)輕微。圖5則進(jìn)一步展示了其在大型血管穿刺模型中的強(qiáng)大閉合能力。無(wú)論是豬腹主動(dòng)脈20F鞘管穿刺，還是股動(dòng)脈14F鞘管穿刺，貼片均能在1分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全止血。術(shù)后兩周的多普勒超聲檢查顯示，動(dòng)脈血流暢通，無(wú)血栓或假性動(dòng)脈瘤形成。

圖4. WAP有效實(shí)現(xiàn)心臟穿刺后止血并促進(jìn)傷口修復(fù)。 a. 顯示W(wǎng)AP應(yīng)用于心尖出血的數(shù)碼照片。b. 從術(shù)前（D0）到術(shù)后28天的代表性心電圖。c. 從術(shù)前（D0）到術(shù)后28天的代表性超聲心動(dòng)圖圖像。d. 術(shù)后28天損傷部位的H&E染色。e. (d)中殘留WAP及周?chē)M織的H&E染色。f. (d)中WAP-組織界面（白色虛線）的H&E染色。n = 4 頭豬。

圖5. WAP有效實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈穿刺后止血并促進(jìn)傷口修復(fù)。 a. 顯示從豬腹主動(dòng)脈移除20F穿刺鞘管后應(yīng)用WAP的數(shù)碼照片。b. 顯示從豬股動(dòng)脈移除14F穿刺鞘管后應(yīng)用WAP的數(shù)碼照片。c-d. 二維圖像（上排）顯示股動(dòng)脈中(c)前向血流和(d)反向血流。相應(yīng)的頻譜分析（下排）顯示了血流的速度和頻率分布。每個(gè)實(shí)驗(yàn) n = 3 頭豬。

貼片在促進(jìn)組織修復(fù)方面的表現(xiàn)同樣出色。如圖6所示，對(duì)使用貼片閉合的豬股動(dòng)脈進(jìn)行組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈壁三層結(jié)構(gòu)愈合良好。雖然材料在4周時(shí)仍未完全降解，但并未干擾血管的愈合過(guò)程。對(duì)巨噬細(xì)胞極化的分析表明，損傷部位的炎癥反應(yīng)在4周時(shí)已從促炎的M1型為主轉(zhuǎn)變?yōu)榇傩迯?fù)的M2型為主，而材料植入部位的M1反應(yīng)可能與材料引起的異物反應(yīng)有關(guān)，但并未阻礙整體愈合進(jìn)程。

圖6. 在豬股動(dòng)脈修復(fù)過(guò)程中，WAP誘導(dǎo)了適度的炎癥反應(yīng)。 a. 術(shù)后2周和4周豬股動(dòng)脈的H&E染色。正常股動(dòng)脈作為對(duì)照。b. 術(shù)后2周豬股動(dòng)脈的免疫組化染色。c. (b)中免疫組化染色結(jié)果的定量分析。d. 術(shù)后4周豬股動(dòng)脈的免疫組化染色。e. (d)中免疫組化染色結(jié)果的定量分析。每組每個(gè)時(shí)間點(diǎn) n = 3 頭豬。

綜上所述，這種水激活粘合貼片通過(guò)創(chuàng)新的“以水促粘”機(jī)制，成功解決了濕性、動(dòng)態(tài)組織環(huán)境下的快速?gòu)?qiáng)力粘合難題。其在大型動(dòng)物嚴(yán)重出血模型中所展示出的優(yōu)異止血與閉合性能，以及良好的生物相容性和降解性，為其臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)表示，未來(lái)將致力于設(shè)計(jì)配套的輸送裝置，以期開(kāi)發(fā)出即取即用、專(zhuān)門(mén)用于大尺寸鞘管穿刺閉合的下一代醫(yī)療器械，為介入手術(shù)的術(shù)后管理提供更安全、高效的選擇。