近日，在美國(guó)舊金山舉辦的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCOGI）上，來(lái)自中國(guó)生物技術(shù)公司的研究數(shù)據(jù)引起了廣泛關(guān)注：易慕峰生物自主研發(fā)的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的CAR-T細(xì)胞療法IMC002，在晚期胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中展現(xiàn)出了令人鼓舞的療效。

數(shù)據(jù)顯示：在15例可評(píng)估患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到66.7%，疾病控制率（DCR）高達(dá)93.3%。更令人振奮的是，一名肝轉(zhuǎn)移患者實(shí)現(xiàn)了從部分緩解到完全緩解的轉(zhuǎn)變，并維持至48周；另一名患者則保持部分緩解長(zhǎng)達(dá)60周且無(wú)疾病進(jìn)展。

關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞療法是一種利用患者體內(nèi)經(jīng)過(guò)修飾的T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的免疫療法。把你的T細(xì)胞想象成巡邏警察。它們?cè)谏眢w血液中巡邏，尋找外來(lái)入侵者，從有害細(xì)菌到癌細(xì)胞。它們擁有專門的受體，通過(guò)檢測(cè)表面的特定蛋白質(zhì)來(lái)識(shí)別這些不受歡迎的入侵者。

圖片來(lái)源于MSK

在CAR-T細(xì)胞療法中，醫(yī)生先從患者血液中提取T細(xì)胞樣本，為其裝配能識(shí)別癌細(xì)胞蛋白的人工合成受體。隨后在實(shí)驗(yàn)室培育數(shù)億個(gè)經(jīng)改造的T細(xì)胞，最終回輸至患者體內(nèi)。治療成功后，這些細(xì)胞將啟動(dòng)識(shí)別并清除癌細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊。該療法已經(jīng)獲批用于某些類型的淋巴瘤和白血病。但在實(shí)體瘤領(lǐng)域面臨巨大挑戰(zhàn)，復(fù)雜的免疫微環(huán)境和抗原異質(zhì)性等多重屏障等導(dǎo)致CAR-T療法對(duì)實(shí)體瘤的治療仍困難重重。然而，近年來(lái)這些障礙正在逐步被突破。多項(xiàng)研究顯示了CAR-T在實(shí)體瘤領(lǐng)域的積極進(jìn)展。

實(shí)體瘤戰(zhàn)場(chǎng)捷報(bào)頻傳

在胃腸道腫瘤方面，除了IMC002在胃癌中的優(yōu)異表現(xiàn)，靶向CEA的CAR-T療法在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中也顯示出延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存期的效果。

LB1908是一種針對(duì)Claudin18.2（CLDN18.2）的自體嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，旨在治療晚期胃食管腺癌（GC/GEJ/EC）患者。2026年ASCOGI上公布的I期研究結(jié)果顯示：10名患者中，90%的患者腫瘤出現(xiàn)縮小。

針對(duì)腦部腫瘤，靶向B7H3的CAR-T細(xì)胞療法使復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位總生存期達(dá)到14.6個(gè)月。

真實(shí)案例：間皮瘤患者五年無(wú)癌生存

當(dāng)71歲的MarylouBarton被診斷為晚期間皮瘤時(shí)，醫(yī)生曾建議她“回家準(zhǔn)備遺囑”。如今五年過(guò)去，這位前檢察官正計(jì)劃著她的佛羅倫薩之旅。CAR-T療法不僅延長(zhǎng)了她的生命，更重塑了她的生活。

圖片來(lái)源于MSK

Marylou的故事始于2019年。在傳統(tǒng)治療宣告無(wú)效后，她加入了紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）的CAR-T臨床試驗(yàn)。與常規(guī)靜脈輸注不同，Adusumilli教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將CAR-T細(xì)胞直接注入她的胸膜腔，精準(zhǔn)送達(dá)腫瘤所在部位。

輸注后，Marylou配合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，成功實(shí)現(xiàn)5年長(zhǎng)期無(wú)癌生存。

新型CAR-T技術(shù)突破瓶頸

CAR-T技術(shù)正在經(jīng)歷一場(chǎng)深刻的蝶變。當(dāng)前的研究不僅關(guān)注提升療效，也著重解決安全性、可及性等挑戰(zhàn)。

體內(nèi)CAR-T技術(shù)

近日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了新型CAR-T細(xì)胞療法（KLN-1010）的新藥試驗(yàn)申請(qǐng)。KLN-1010與傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞療法不同，它采用單次輸注的體內(nèi)CAR-T平臺(tái)技術(shù)，無(wú)需預(yù)先化療或體外細(xì)胞培養(yǎng)工序。這款即用型制劑旨在實(shí)現(xiàn)即時(shí)可用，有望消除長(zhǎng)期等待時(shí)間，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞療法的更廣泛普及。在4名參與研究的患者中，KLN-1010展現(xiàn)了早期臨床活性和可控的安全性。所有患者在第1個(gè)月表現(xiàn)出微小殘留病灶（MRD）陰性反應(yīng)，并持續(xù)超過(guò)3個(gè)月。

通用型CAR-T技術(shù)

來(lái)源于健康供體的即用型產(chǎn)品，可以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)，降低成本的同時(shí)，減少患者等待的時(shí)間?？茲?jì)藥業(yè)已向國(guó)家藥監(jiān)局提交了通用型BCMA CAR-T產(chǎn)品CT0596的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，標(biāo)志著我國(guó)在該領(lǐng)域進(jìn)入新的發(fā)展階段。

多靶點(diǎn)

多靶點(diǎn)是另一創(chuàng)新方向。CD19/CD20雙特異性CAR-T能夠同時(shí)識(shí)別多個(gè)抗原，顯著降低腫瘤逃逸風(fēng)險(xiǎn)。

聯(lián)合療法

聯(lián)合療法或?qū)⒊蔀樘嵘鼵AR-T療效的關(guān)鍵策略。BTK抑制劑、來(lái)那度胺、PD-1抑制劑等藥物與CAR-T療法的組合使用顯示出良好前景。在TARMAC試驗(yàn)中，BTK抑制劑與CAR-T聯(lián)合治療使約80%的復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。

不過(guò)CAR-T細(xì)胞療法雖然強(qiáng)大，但也伴隨著一定安全性挑戰(zhàn)，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。當(dāng)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)大量識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)，會(huì)被激活并釋放大量炎癥因子，引發(fā)發(fā)熱、高熱等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致多器官功能障礙。

并且CAR-T療法目前主要適用于經(jīng)過(guò)傳統(tǒng)治療后效果不佳或多次復(fù)發(fā)的患者，對(duì)于特殊人群，如老年患者、兒童等，需要更加謹(jǐn)慎地評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與收益。

高昂的價(jià)格也是CAR-T細(xì)胞療法的顯著短板。目前國(guó)內(nèi)獲批上市的CAR-T藥物定價(jià)大多在100萬(wàn)元以上，高昂的價(jià)格限制了其普及。然而，新技術(shù)有望大幅降低成本。體內(nèi)CAR-T和異體CAR-T有望將整體成本從百萬(wàn)元級(jí)別降到十萬(wàn)元以下，實(shí)現(xiàn)平價(jià)的可能性非常大。

結(jié)語(yǔ)

目前，CAR-T細(xì)胞療法正朝著更加精準(zhǔn)、安全、有效的方向發(fā)展。應(yīng)用領(lǐng)域也在不斷擴(kuò)展。近年來(lái)，其應(yīng)用已從血液腫瘤延伸到實(shí)體瘤，甚至自身免疫性疾病領(lǐng)域。隨著更多臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，CAR-T療法有望讓更多患者受益，在延長(zhǎng)生存期的同時(shí)也能保持生活品質(zhì)。