作者：Tony

多年來，KRAS一直被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)。由于KRAS蛋白表面光滑，難以找到讓小分子藥物結(jié)合并起效的“口袋”，因此藥物開發(fā)難度極大。

不過，隨著科研與制藥領(lǐng)域的不斷突破，針對(duì)KRAS G12C突變的藥物已陸續(xù)問世，目前全球有五款相關(guān)藥物獲批。在我國，氟澤雷塞（信達(dá)/勁方）、格索雷塞（正大天晴/益方）和戈來雷塞（艾力斯/加科思）三款獲批藥物均已進(jìn)入醫(yī)保，戰(zhàn)場也正在從后線前移到一線聯(lián)合的新賽道。

而在KRAS突變家族中，G12D是更為常見的亞型之一，約占所有KRAS突變癌癥的28%，在胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌等實(shí)體瘤中均有較高發(fā)生率[1]，這也使其成為更具吸引力的治療靶點(diǎn)。

來源：包圖網(wǎng)

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G12D和G12C有什么區(qū)別？

KRAS基因突變多數(shù)發(fā)生在密碼子12位點(diǎn)，如G12D、G12C和G12V等。簡單來說，如果KRAS基因是維持細(xì)胞正常生長和分裂的“齒輪”，那它們則是“卡住齒輪”、導(dǎo)致癌細(xì)胞瘋狂生長的不同“故障”類型。

雖然結(jié)果相似，但針對(duì)不同“故障”的藥物研發(fā)難度和策略卻大不相同：

G12C突變：KRAS蛋白表面很光滑，這個(gè)突變?cè)贙RAS蛋白表面創(chuàng)造了一個(gè)特殊的“把手”——半胱氨酸?，F(xiàn)有的G12C靶向藥的研發(fā)邏輯就像是設(shè)計(jì)了一把特制的“鉗子”，可以精準(zhǔn)地抓住這個(gè)“把手”，幫助“齒輪”恢復(fù)正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

G12D突變：相比之下，G12D突變的蛋白表面更加“光滑”，沒有現(xiàn)成的“半胱氨酸把手” 供藥物直接、牢固地結(jié)合。就像面對(duì)一塊光滑的玻璃，很難找到施力點(diǎn)去抓取。這種結(jié)構(gòu)差異，使得G12D靶向藥物的研發(fā)難度更高，藥物設(shè)計(jì)需要“另辟蹊徑”，例如通過變構(gòu)調(diào)節(jié)或間接作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)抑制。

盡管挑戰(zhàn)巨大，但KRAS G12D突變因在實(shí)體瘤中較高的發(fā)生率，患者群體規(guī)模高于G12C突變，這龐大的臨床需求，推動(dòng)該靶點(diǎn)成為全球新藥研發(fā)的“必爭之地”。目前，雖然尚未有G12D靶向藥獲批，但全球在研藥物已超過60款，未來激烈的競爭格局已初步顯現(xiàn)。

同時(shí)再強(qiáng)調(diào)一下，胰腺癌、結(jié)直腸癌乃至肺腺癌患者，一定要在基因檢測報(bào)告中看看是否有“KRAS G12D突變”——這很可能意味著，將有機(jī)會(huì)用上針對(duì)該突變的最新靶向藥物。

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誰會(huì)先攻克G12D？

目前在KRAS G12D靶向藥研發(fā)這場競速中，進(jìn)度最快的兩款候選藥物均來自中國。

其一是勁方醫(yī)藥的GFH375（VS-7375）

氟澤雷塞（GFH925）是在我國獲批的第一個(gè)G12C靶向藥，就是由勁方醫(yī)藥研發(fā)的，目前正在探索與西妥昔單抗（EGFR單抗）聯(lián)用在一線治療的可能性。

GFH375聚焦的則是G12D，通過非共價(jià)形式結(jié)合KRAS G12D蛋白，阻斷其向細(xì)胞發(fā)送“持續(xù)生長”的錯(cuò)誤信號(hào)，從而有效抑制腫瘤增殖。

2025年ESMO會(huì)議公布了GFH375在胰腺癌中展現(xiàn)的驚艷療效[2]。注意，這可不是一線治療胰腺癌的數(shù)據(jù)，其中70%的患者接受了三線及以上的治療，且1/3的患者接受過PD-1/PD-L1等免疫治療?；颊叩?strong>疾病控制率（DCR）為97%，僅有兩人出現(xiàn)疾病進(jìn)展；客觀緩解率（ORR）為41%，這對(duì)于后線治療胰腺癌來說無疑是令人振奮的。

不過，胰腺癌素有“癌王”之稱，患者整體身體狀況往往較差。本次研究的無進(jìn)展生存期（PFS）并不算驚艷，中位PFS為5.52個(gè)月。

還值得一提的是，研究發(fā)現(xiàn)即便患者合并了SMAD4、TP53等胰腺癌中常見的“不良預(yù)后”基因突變，仍能從GFH375治療中獲益。特別是SMAD4共突變患者，ORR為83.3%，高于不攜帶該突變的患者，表明GFH375的療效不受這些“壞基因”限制，可適用于更廣泛群體。

2025年11月，GFH375已正式啟動(dòng)首個(gè)III期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃納入320名既往接受過治療的KRAS G12D突變型轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，比較GFH375單藥與標(biāo)準(zhǔn)化療方案的有效性、安全性、耐受性。

此外，2025年WCLC會(huì)議公布了GFH375在經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的初步研究數(shù)據(jù)[3]。在28名接受治療的NSCLC患者中（中位隨訪4.5個(gè)月），多個(gè)劑量組均已觀察到腫瘤緩解。在26例可評(píng)估患者中，ORR為57.7%，DCR為88.5%。

另一個(gè)是恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642

HRS-4642是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的KRAS G12D抑制劑，能夠特異性結(jié)合KRAS G12D，進(jìn)而抑制MEK、ERK蛋白的磷酸化，發(fā)揮抗腫瘤作用。

同樣在2025年ESMO會(huì)議上[4]，HRS-4642聯(lián)合吉西他濱和白蛋白紫杉醇（AG方案）一線治療KRAS G12D突變胰腺癌的Ib/II期研究數(shù)據(jù)公開，30例患者ORR為60%，超半數(shù)患者腫瘤顯著縮小，DCR達(dá)93.3%，沒有患者因不良反應(yīng)中止治療。

患者腫瘤緩解情況

2025年10月，HRS-4642聯(lián)合化療一線治療晚期胰腺癌的III期研究啟動(dòng)，這也是全球首個(gè)進(jìn)入III期臨床的KRAS G12D靶向藥。

還有這些藥物值得關(guān)注

此外，美國藥企Revolution Medicines的RMC-9805（Zoldonrasib）和RMC-6236（Daraxonrasib）兩款藥物的療效也比較驚艷。

RMC-9805聚焦KRAS G12D，而且可以“瞄準(zhǔn)”處于激活狀態(tài)的G12D蛋白，在“驅(qū)動(dòng)腫瘤的那一刻”抓住突變蛋白。早期數(shù)據(jù)顯示，在18例可評(píng)估的KRAS G12D突變經(jīng)治NSCLC患者中，ORR為61%，DCR為89%。

RMC-6236則是“廣譜”KRAS抑制劑，能夠覆蓋的KRAS突變更廣，不單單是G12D。二線治療中，ORR達(dá)到35%，DCR達(dá)到92%，中位PFS為8.5個(gè)月，中位OS為13.1個(gè)月；一線聯(lián)合吉西他濱和白蛋白紫杉醇，ORR為55%，DCR為90%。目前該藥物也已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床。

不過，就“廣譜”KRAS抑制劑來看，RMC-6236走的路線和其它藥物的路線也不太一樣。RMG-6236本質(zhì)上一個(gè)分子膠，能夠?qū)⑻幱诩せ顮顟B(tài)的KRAS蛋白與人體內(nèi)的親環(huán)素A“粘合”在一起，從而間接抑制其功能，而非直接阻斷KRAS蛋白本身。其他如禮來、輝瑞、百濟(jì)神州等藥企選擇的則是小分子抑制劑路線。

比如加科思的小分子“廣譜”KRAS抑制劑JAB-23E73，不依賴于KRAS第12位氨基酸的相互作用，而是通過和KRAS其他位置的相互作用，所以能對(duì)不同突變的KRAS有效。同時(shí)，相較于分子膠路線較高的皮疹與黏膜炎發(fā)生率，小分子抑制劑路線在早期臨床中展現(xiàn)的安全性優(yōu)勢更明顯。

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如何用上KRAS G12D治療藥物？

目前針對(duì)G12D突變和“廣譜”KRAS抑制劑的臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)中，距離藥物上市還需要“讓子彈飛一會(huì)兒”。不過，符合條件的患者可以通過參與相關(guān)臨床試驗(yàn)，提前獲得新藥治療的機(jī)會(huì)。

1. 明確是否屬于KRAS G12D突變實(shí)體瘤？

關(guān)鍵是要進(jìn)行基因檢測。可以通過腫瘤組織（手術(shù)或穿刺標(biāo)本）或血液樣本進(jìn)行檢測。

2. 不同的臨床試驗(yàn)對(duì)患者的要求往往不同，且會(huì)根據(jù)研究進(jìn)展動(dòng)態(tài)調(diào)整。通常情況下，需滿足以下基本條件：

• 治療經(jīng)歷：初治患者，或經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后病情進(jìn)展的患者。需注意的是，在接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案前盲目嘗試其他非規(guī)范治療，可能會(huì)影響參與臨床試驗(yàn)的資格。
• 體能狀況：患者一般應(yīng)能夠自理，日?；顒?dòng)能力良好（通常對(duì)應(yīng)ECOG評(píng)分0-1分）。
• 健康狀況：肝、腎及造血功能基本正常，能滿足試驗(yàn)要求。

3. 從已公布的臨床數(shù)據(jù)來看，G12D靶向藥的治療副作用較為可控。

常見如消化道反應(yīng)（惡心、腹瀉等）、血液指標(biāo)變化（中性粒細(xì)胞減少、血小板降低等）、肝功能異常（轉(zhuǎn)氨酶升高等），這些副作用大多可通過劑量調(diào)整或輔助治療進(jìn)行管理，多數(shù)患者能夠耐受。

4.如何找到適合自己的臨床試驗(yàn)？

• 咨詢主治醫(yī)生。主治醫(yī)生最了解患者目前的情況，能判斷是否符合臨床試驗(yàn)，并可能協(xié)助聯(lián)系研究團(tuán)隊(duì)。
• 醫(yī)院官方渠道。大型醫(yī)院或腫瘤專科醫(yī)院通常設(shè)有本院正在開展的臨床試驗(yàn)信息，可關(guān)注官網(wǎng)或官方公眾號(hào)了解。
• 權(quán)威渠道。還可以通過這些正規(guī)渠道，獲得關(guān)于臨床試驗(yàn)的詳細(xì)信息：國家藥監(jiān)局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)（http://www.chinadrugtrials.org.cn/）、中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（http://www.chictr.org.cn/）、全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(https://www.clinicaltrials.gov/)。
• 藥企官網(wǎng)。一般大型藥企會(huì)在官網(wǎng)或官方微信公眾號(hào)公布在研項(xiàng)目及招募信息，尤其針對(duì)新藥或創(chuàng)新療法的試驗(yàn)。
• 患者社群組織。患者社群、病友群或相關(guān)公益組織也會(huì)分享臨床試驗(yàn)資訊，但需要核實(shí)信息真實(shí)性，避免誤信虛假宣傳。

5.患者是否能參加國外的臨床試驗(yàn)？臨床試驗(yàn)通常對(duì)全球患者開放，不限制國籍。但一般需要滿足：

• 完全符合該試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)；
• 試驗(yàn)中心有名額且正在招募；
• 患者能夠在國外完成全部治療與定期隨訪；
• 經(jīng)評(píng)估，參與試驗(yàn)對(duì)患者具有潛在的臨床獲益（如患者已處于終末期、無法自理或體能狀況較差，則可能不適合參與）。

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KRAS戰(zhàn)場遠(yuǎn)未到終局。G12C的戰(zhàn)況逐漸分明，G12D的炮火才剛剛上膛，未來還會(huì)有更多靶點(diǎn)（如G12V、G13D等）的新武器將陸續(xù)登場。

從“不可成藥”的標(biāo)簽，到一步步構(gòu)筑“癌癥之王并非不可戰(zhàn)勝”的信心，請(qǐng)相信，醫(yī)學(xué)的腳步從未停歇，每一個(gè)“不可能”都在被持續(xù)改寫！我們將持續(xù)關(guān)注并傳遞KRAS 治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，期待更多生命的好消息早日到來。

圖片來源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1]Tamara Isermann, et al. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116.

[2]ZhouA,LiZ,SunY,etal.EfficacyandsafetyofGFH375monotherapyinpreviouslytreatedadvancedKRASG12Dmutantpancreaticductaladenocarcinoma(PDAC).Presentedat:2025ESMOCongress;October17-21,2025;Berlin,Germany.Abstract:LBA84

[3]Z. Li, et al. Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients with KRAS G12D Mutation. 2025 WCLC Abstract MA02.07.

[4]Wang, L., et al. ESMO 2025 Oral presentation 2215O.

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