細(xì)胞內(nèi)的無(wú)膜細(xì)胞器，包括顆粒、小體、斑點(diǎn)等。在生理和病理過(guò)程中起著重要的作用。新的無(wú)膜細(xì)胞器的發(fā)現(xiàn)引起了極大的關(guān)注。死盒解旋酶(DDX)家族成員具有進(jìn)行液-液相分離(LLPS)的潛力，這是組裝無(wú)膜細(xì)胞器的基礎(chǔ)。

2026年1月9日，海軍軍醫(yī)大學(xué)侯晉、曹雪濤等在Cell Metabolism（IF=30.9）在線發(fā)表題為“Lipid-induced granules in hepatocytes alleviate liver fibrosis”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)花生四烯酸代謝物誘導(dǎo)由支架DDX49組裝的脂質(zhì)誘導(dǎo)顆粒(lig)的形成，以隔離m5C修飾的Timp2mRNA，從而抑制促纖維化肝因子Timp2的產(chǎn)生，并緩解脂肪變性肝臟的纖維化進(jìn)展。

真核細(xì)胞包含多種無(wú)膜細(xì)胞器，包括細(xì)胞核中的核仁、早幼粒細(xì)胞白血病(PML)體、Cajal體、核斑點(diǎn)和核應(yīng)激體，以及細(xì)胞質(zhì)中的應(yīng)激顆粒(SGs)、加工體(P-小體)、肌顆粒和神經(jīng)元運(yùn)輸顆粒。這些無(wú)膜細(xì)胞器是不同生物過(guò)程的細(xì)胞內(nèi)時(shí)空協(xié)調(diào)的執(zhí)行者。例如，SGs在應(yīng)對(duì)各種應(yīng)激時(shí)快速組裝以隔離未翻譯的mRNAs。從而防止異常翻譯并促進(jìn)應(yīng)激后的恢復(fù)。P-小體參與mRNA修飾和降解，這在生理?xiàng)l件下存在。SGs和P-小體的失調(diào)與多種疾病有關(guān)。然而，新的無(wú)膜細(xì)胞器的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，引起了廣泛關(guān)注。

無(wú)膜細(xì)胞器包含各種蛋白質(zhì)和RNA，它們通過(guò)液-液相分離(LLPS)可逆地動(dòng)態(tài)組裝。具有LLPS潛能的蛋白質(zhì)用作組裝無(wú)膜細(xì)胞器的支架，例如SGs的GTP酶激活蛋白SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白1(G3BP1)。LLPS是由生物大分子之間的多價(jià)相互作用驅(qū)動(dòng)的自發(fā)相分離現(xiàn)象，通常具有非共價(jià)和低親和力。這一過(guò)程通常由蛋白質(zhì)內(nèi)部固有無(wú)序區(qū)域(IDR)的改變驅(qū)動(dòng)。LLPS由水溶液中大分子的濃度決定，并進(jìn)一步受到這些大分子的固有特性和外部生物物理?xiàng)l件的影響。識(shí)別具有LLPS潛能的蛋白質(zhì)，尤其是揭示用于組裝無(wú)膜細(xì)胞器的支架蛋白，仍需要進(jìn)一步深入研究。

機(jī)理模式圖（圖源自Cell Metabolism）

在這里，為了確定在脂肪變性肝細(xì)胞中組裝的新顆粒，篩選了DDX家族成員，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)，特別是花生四烯酸(AA)代謝物，誘導(dǎo)肝細(xì)胞中DDX49的LLPS，形成了一種稱為脂質(zhì)誘導(dǎo)顆粒(LIG)的組裝顆粒。DDX49反饋組裝的LIGs抑制了代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病(MASLD)相關(guān)的纖維化。從機(jī)制上講，前纖維化肝因子組織金屬蛋白酶抑制因子2 (Timp2)及其Y盒結(jié)合蛋白1 (YBX1)的C5-甲基胞嘧啶(m5C)修飾的mRNA被募集到LIGs中，從而抑制Timp2mRNA的翻譯，并反饋抑制肝纖維化。此外，LIGs在人類MASLD肝臟中被鑒定，并顯示出與纖維化進(jìn)程的反向相關(guān)性。因此，該研究在脂肪變性肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種新的顆粒，并闡明了它在抑制肝纖維化中的作用。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00546-7