點(diǎn)評(píng) | 寧光（中國(guó)工程院院士）、程濤（中國(guó)工程院院士）、李漢杰（中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 ）

人類(lèi)免疫系統(tǒng)是一個(gè)高度復(fù)雜且維持動(dòng)態(tài)平衡的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，其個(gè)體間差異主要由遺傳背景、環(huán)境暴露及衰老過(guò)程共同驅(qū)動(dòng)。闡明驅(qū)動(dòng)人類(lèi)免疫多樣性的遺傳與非遺傳調(diào)控機(jī)制，對(duì)于理解免疫介導(dǎo)性疾病的易感性具有重要意義。通過(guò)整合單細(xì)胞組學(xué)與基因型信息，研究人員能夠在特定細(xì)胞類(lèi)型和生物學(xué)背景下建立遺傳變異與基因調(diào)控之間的關(guān)聯(lián)，從而揭示這些變異在健康、疾病以及不同人群中的功能效應(yīng)。然而，該領(lǐng)域的發(fā)展長(zhǎng)期受限于大規(guī)模單細(xì)胞表觀組數(shù)據(jù)的缺乏，以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)集中歐洲裔個(gè)體的過(guò)度代表性。

為填補(bǔ)上述空白， 2026 年 1 月 9 日， 華大生命科學(xué)研究院牽頭建設(shè)的 基因組多維解析技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)等多家機(jī)構(gòu)，在 Science 正式發(fā)布外周血免疫多組學(xué)圖譜 CIMA ：

Chinese Immune Multi-Omics Altas

在數(shù)據(jù)構(gòu)建層面，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)健康成年人的外周血進(jìn)行了系統(tǒng)性多組學(xué)分析，整合了超過(guò) 1000 萬(wàn)個(gè)外周血免疫細(xì)胞的單細(xì)胞 轉(zhuǎn)錄組 與表觀組數(shù)據(jù)，以及血漿脂質(zhì)組、 代謝組 的多組學(xué)數(shù)據(jù)。通過(guò)細(xì)胞聚類(lèi)與免疫細(xì)胞功能基因分析，共鑒定出 73 種免疫細(xì)胞類(lèi)型?；谇f(wàn) 級(jí)單細(xì)胞數(shù)據(jù)，頻率低于 0.1% 的稀有細(xì)胞類(lèi)型亦得到有效解析。該數(shù)據(jù)集完整呈現(xiàn)了各細(xì)胞亞群的分布特征及其差異表達(dá)基因譜，為深入解析人體外周血免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)與調(diào)控機(jī)制提供了高分辨率圖譜。結(jié)合隊(duì)列生理與體檢數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步鑒定了多個(gè)受衰老與性別顯著影響的免疫細(xì)胞亞群及相關(guān)分子。此外，所收集的詳細(xì)生活習(xí)慣數(shù)據(jù)（如運(yùn)動(dòng)頻率、吸煙史等）為探索其他因素對(duì)免疫功能的影響提供了重要支持。

在機(jī)制解析方面，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)作為染色質(zhì)狀態(tài)、轉(zhuǎn)錄因子與靶基因之間復(fù)雜互作關(guān)系的系統(tǒng)性表征，是理解細(xì)胞身份建立、維持及其在疾病中失調(diào)機(jī)制的關(guān)鍵理論框架?；谇笆龈哔|(zhì)量單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了增強(qiáng)子驅(qū)動(dòng)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，鑒定出 404 個(gè)增強(qiáng)子關(guān)聯(lián)調(diào)控單元，涵蓋 84,625 個(gè)調(diào)控區(qū)域與 13,645 個(gè)靶基因，系統(tǒng)解析了 61 種免疫細(xì)胞亞群中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子與順式調(diào)控元件及靶基因之間的調(diào)控關(guān)系，形成全面的免疫細(xì)胞特異性調(diào)控圖譜。此外，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了衰老相關(guān)免疫細(xì)胞特異性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并系統(tǒng)評(píng)估了性別對(duì)轉(zhuǎn)錄因子活性的影響。該基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的建立為理解免疫細(xì)胞身份的建立與維持提供了新視角，也為疾病狀態(tài)下調(diào)控網(wǎng)絡(luò)紊亂機(jī)制的研究奠定了基礎(chǔ)。

為進(jìn)一步從遺傳調(diào)控維度解析免疫變異，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)上述人群進(jìn)行全基因組測(cè)序并結(jié)合單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)，在 69 種免疫細(xì)胞類(lèi)型中系統(tǒng)開(kāi)展了數(shù)量性狀位點(diǎn)分析。研究共鑒定出 9600 個(gè)順式 eGene 與 52,361 個(gè)順式 caPeak ，其中 28.84% 的 eGene 與 55.19% 的 caPeak 表現(xiàn)出嚴(yán)格的細(xì)胞類(lèi)型特異性，證實(shí)了免疫調(diào)控機(jī)制的高度背景依賴性。研究進(jìn)一步揭示了跨染色體調(diào)控機(jī)制，在 45 種細(xì)胞類(lèi)型中識(shí)別出 84 個(gè)反式 eGene ，其中 69.04% 具有細(xì)胞類(lèi)型特異性。結(jié)合 B 細(xì)胞與單核細(xì)胞分化軌跡的動(dòng)態(tài) eQTL 分析顯示， 32% 的 B 細(xì)胞順式 eQTL 與 46.9% 的單核細(xì)胞順式 eQTL 呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)調(diào)控特征。該研究系統(tǒng)構(gòu)建了一個(gè)涵蓋多種免疫細(xì)胞類(lèi)型的順式與反式表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)及染色質(zhì)可及性數(shù)量性狀位點(diǎn)的完整圖譜。

在疾病關(guān)聯(lián)層面，為深入解析遺傳變異影響免疫性狀的調(diào)控機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)與孟德?tīng)栯S機(jī)化方法展開(kāi)系統(tǒng)分析。盡管已有研究通過(guò)共定位分析發(fā)現(xiàn)部分 eQTL 與疾病位點(diǎn)存在關(guān)聯(lián)，但非編碼變異通過(guò)細(xì)胞類(lèi)型特異性方式影響疾病易感性的完整路徑仍待闡明。本研究采用基于統(tǒng)計(jì)摘要數(shù)據(jù)的孟德?tīng)栯S機(jī)化方法（ SMR ），整合了 154 種性狀的 GWAS 數(shù)據(jù)，包括血漿脂質(zhì)組、代謝組、血漿炎癥蛋白及免疫相關(guān)疾病數(shù)據(jù)，進(jìn)行多效性關(guān)聯(lián)分析，在 68 種免疫細(xì)胞類(lèi)型中共識(shí)別出 1196 個(gè)顯著的 SMR 多效性關(guān)聯(lián)，涉及 833 個(gè)遺傳變異、 138 個(gè) eGene 、 280 個(gè) caPeak 和 68 種性狀。值得關(guān)注的是， 73.2% 的關(guān)聯(lián)僅存在于單一細(xì)胞類(lèi)型， 67.6% 的變異、 46.7% 的分子特征與 23.5% 的性狀表現(xiàn)出嚴(yán)格的細(xì)胞類(lèi)型特異性。以 rs34415530 位點(diǎn)為例，該變異通過(guò)特異性調(diào)控 CD4 Treg-FOXP3 細(xì)胞中 IKZF4 表達(dá)，同時(shí)影響血漿 IL-12B 蛋白水平與哮喘易感性，完整揭示了遺傳變異通過(guò)細(xì)胞特異性方式調(diào)控系統(tǒng)性免疫反應(yīng)與疾病風(fēng)險(xiǎn)的路徑，為理解免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制提供了重要線索。

圖 2. CIMA 多組學(xué)研究摘要

在方法學(xué)創(chuàng)新上，為拓展人工智能在免疫多組學(xué)研究中的應(yīng)用，研究團(tuán)隊(duì)基于 CIMA 數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)了 CIMA 細(xì)胞語(yǔ)言模型。該模型整合染色質(zhì)序列與單細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù)，通過(guò)捕捉序列與表達(dá)模式間復(fù)雜的相互作用關(guān)系，實(shí)現(xiàn)對(duì)染色質(zhì)可及性的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。在 32 種免疫細(xì)胞類(lèi)型的系統(tǒng)驗(yàn)證中， CIMA-CLM 預(yù)測(cè)的染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域與 scATAC-seq 測(cè)序結(jié)果高度一致，平均 Pearson 相關(guān)系數(shù)為 0.8951 ， AUROC 均值達(dá) 0.9560 。該模型成功預(yù)測(cè)了多個(gè)疾病相關(guān)非編碼變異對(duì)染色質(zhì)可及性的影響效應(yīng)，為系統(tǒng)性解析非編碼基因組提供了新技術(shù)平臺(tái)。后續(xù)，研究團(tuán)隊(duì)將基于人類(lèi)基因組基礎(chǔ)模型 Genos 與高質(zhì)量的 CIMA 數(shù)據(jù)，發(fā)展能夠解釋基因表達(dá)動(dòng)態(tài)調(diào)控可能性的細(xì)胞語(yǔ)言模型。

綜上所述，本研究通過(guò)構(gòu)建外周血免疫多組學(xué)圖譜CIMA，系統(tǒng)解析了免疫系統(tǒng)的細(xì)胞類(lèi)型特異性調(diào)控架構(gòu)。研究不僅繪制了包含73種免疫細(xì)胞類(lèi)型的高分辨率圖譜，還揭示了從遺傳變異到染色質(zhì)狀態(tài)、基因表達(dá)乃至臨床表型的完整調(diào)控路徑。研究顯示，遺傳調(diào)控效應(yīng)具有細(xì)胞類(lèi)型特異性，凸顯了精細(xì)解析免疫調(diào)控機(jī)制的重要性。該資源為精準(zhǔn)理解免疫多樣性、探索免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制提供了關(guān)鍵理論基礎(chǔ)，并將有力推動(dòng)精準(zhǔn)免疫學(xué)的發(fā)展與靶向治療策略的研發(fā)。

基因組多維解析技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉傳宇研究員、金鑫研究員、劉龍奇研究員、徐訊研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院曹亞南研究員為論文共同通訊作者，基因組多維解析技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室殷建華副研究員，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)博士研究生鄭宇輝、黃琢理、周雯雯，基因組多維解析技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室袁月博士、蔡鵬飛博士和白勇副研究員為該 論文共同第一作者。該成果獲得了深圳市單細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、深圳市數(shù)字化細(xì)胞病理概念驗(yàn)證中心、山西醫(yī)科大學(xué) - 華大 未來(lái)醫(yī)學(xué) 聯(lián)合研究中心的支持。

專家點(diǎn)評(píng)

寧光（中國(guó)工程院院士，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院院長(zhǎng)）

基因組多維解析技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室與瑞金醫(yī)院合作發(fā)表的人群免疫多組學(xué)圖譜（ CIMA ），通過(guò)分析超過(guò) 1000 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，系統(tǒng)性解析了遺傳、年齡、性別等因素對(duì)免疫系統(tǒng)的精細(xì)作用和影響。該研究的發(fā)布，為復(fù)雜疾病的機(jī)制解析與精準(zhǔn)防治，提供了至關(guān)重要的免疫學(xué)視角和數(shù)據(jù)支撐。 CIMA 也為內(nèi)分泌和代謝性疾病的研究開(kāi)辟了全新視野。免疫系統(tǒng)與代謝穩(wěn)態(tài)的交互調(diào)控（即 “ 免疫代謝 ” ）是當(dāng)前生命科學(xué)領(lǐng)域的核心前沿方向，動(dòng)脈粥樣硬化、 2 型糖尿病等諸多疾病的發(fā)生發(fā)展，均伴隨顯著的免疫紊亂。 CIMA 所揭示的細(xì)胞類(lèi)型特異性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及遺傳效應(yīng)，為精準(zhǔn)解答 “ 何種免疫細(xì)胞、通過(guò)何種通路、影響何種代謝功能 ” 這一關(guān)鍵問(wèn)題，提供了重要的數(shù)據(jù)基石與研究示范。最后， CIMA 作為高質(zhì)量的數(shù)據(jù)資源，可以預(yù)見(jiàn)，這一寶貴資源將與 ChinaMAP 等其他人群隊(duì)列數(shù)據(jù)，通過(guò)跨學(xué)科、跨尺度的融合分析，最終為建立疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、分型診斷及精準(zhǔn)防治體系，貢獻(xiàn)關(guān)鍵力量。

專家點(diǎn)評(píng)

程濤（中國(guó)工程院院士，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）所院長(zhǎng)）

CIMA 研究對(duì)自然人群的外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行了大規(guī)模、多組學(xué)解析，構(gòu)建了高分辨率的人群免疫參考圖譜，是人群免疫研究的一項(xiàng)重要進(jìn)展。該研究有三大突出價(jià)值：第一，系統(tǒng)揭示了人群免疫細(xì)胞在年齡、性別維度上的分子與細(xì)胞特征；第二，不僅在單細(xì)胞水平繪制了遺傳變異對(duì)基因表達(dá)和染色質(zhì)開(kāi)放性的影響，更通過(guò)多組學(xué)整合，闡明了眾多與免疫疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的多效性調(diào)控位點(diǎn)，將遺傳關(guān)聯(lián)推向機(jī)制理解；第三，創(chuàng)新開(kāi)發(fā)的 CIMA-CLM 智能模型，為從序列和表達(dá)信息預(yù)測(cè)染色質(zhì)狀態(tài)及評(píng)估非編碼變異功能提供了新工具。這項(xiàng)工作與我們長(zhǎng)期推動(dòng)的 “ 血液細(xì)胞圖譜（ ABC ）計(jì)劃 ” 目標(biāo)高度一致。 CIMA 貢獻(xiàn)的高質(zhì)量人群多組學(xué)數(shù)據(jù)，正是構(gòu)建精準(zhǔn)細(xì)胞參考目錄的關(guān)鍵組成部分，極大豐富了 ABC 計(jì)劃的數(shù)據(jù)資源。同時(shí)，其展現(xiàn)的大規(guī)模數(shù)據(jù)整合與智能分析范式，也與 “ 百億細(xì)胞聯(lián)盟（ 10BC ） ” 所倡導(dǎo)的通過(guò)協(xié)同創(chuàng)新繪制全景細(xì)胞圖譜、進(jìn)而探索生命復(fù)雜系統(tǒng)的愿景相契合。 CIMA 的研究實(shí)踐，為未來(lái)實(shí)現(xiàn)從 “ 繪制圖譜 ” 到 “ 解析規(guī)律 ” 乃至 “ 模擬預(yù)測(cè) ” 的跨越提供了扎實(shí)的探索。 CIMA 資源的開(kāi)放共享，希望能與 ABC 計(jì)劃、 10BC 聯(lián)盟及國(guó)內(nèi)外學(xué)界形成合力，共同推動(dòng)血液與免疫研究的深化，為疾病精準(zhǔn)診療奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

專家點(diǎn)評(píng)

李漢杰（中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 研究員）

這項(xiàng)工作以大規(guī)模的單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，系統(tǒng)繪制了外周血免疫系統(tǒng)的多維調(diào)控圖譜。研究團(tuán)隊(duì)整合 scRNA-seq 、 scATAC-seq 、全基因組測(cè)序、代謝組和脂質(zhì)組等多源信息，全面解析了性別、年齡和遺傳變異對(duì)免疫系統(tǒng)分子特征的影響。這種 “ 全景式 ” 資源不僅在規(guī)模和分辨率上達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平，更重要的是，在全球免疫組學(xué)圖譜中，為東亞人群提供了系統(tǒng)而高分辨率的基礎(chǔ)資源，為疾病易感性、免疫衰老與群體差異研究奠定了關(guān)鍵基線。

值得強(qiáng)調(diào)的是，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建增強(qiáng)子驅(qū)動(dòng)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，揭示了免疫細(xì)胞的精細(xì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控特征，并繪制了大規(guī)模 eQTL 與 caQTL 的細(xì)胞類(lèi)型分辨圖譜。通過(guò) SMR 分析，研究將遺傳變異與代謝組、炎癥蛋白和免疫疾病風(fēng)險(xiǎn)精準(zhǔn)關(guān)聯(lián)，提出了一批具有功能意義的 “ 變異 — 細(xì)胞 — 性狀 ” 軸線。這種跨遺傳、表觀、轉(zhuǎn)錄和代謝維度的整合，為理解免疫系統(tǒng)的多層級(jí)調(diào)控和疾病發(fā)生機(jī)制提供了重要參考，也有利于推動(dòng)免疫遺傳學(xué)研究從 “ 單點(diǎn)關(guān)聯(lián) ” 邁向 “ 系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)解析 ” 的新階段。

另外，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的 CIMA-CLM 語(yǔ)言模型，將染色質(zhì)序列與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組深度融合，實(shí) 現(xiàn)了高精度的染色質(zhì)可及性預(yù)測(cè)與變異功能效應(yīng)模擬。這不僅是傳統(tǒng) QTL 分析的延伸，更是向 “ 虛擬免疫數(shù)字孿生 ” 體系做的重要嘗試：通過(guò)在數(shù)字空間中重建細(xì)胞的調(diào)控狀態(tài)與功能屬性，未來(lái)有望在不依賴大量濕實(shí)驗(yàn)的情況下，對(duì)特定遺傳變異、藥物干預(yù)或免疫狀態(tài)變化進(jìn)行虛擬模擬與預(yù)測(cè)。這類(lèi)技術(shù)有望成為免疫系統(tǒng)建模、疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與靶點(diǎn)篩選的重要支撐。

這項(xiàng)工作在技術(shù)規(guī)模、分析深度和方法創(chuàng)新上均具有國(guó)際領(lǐng)先水平。 CIMA 資源的開(kāi)放與擴(kuò)展，有利于推動(dòng)精準(zhǔn)免疫學(xué)與群體遺傳學(xué)的發(fā)展。一方面，該圖譜為疾病風(fēng)險(xiǎn)研究和免疫干預(yù)提供了高分辨率的對(duì)照基線；另一方面，結(jié)合縱向隊(duì)列、空間組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，并配合 CIMA-CLM 等 AI 模型，將有望推動(dòng)虛擬免疫細(xì)胞的構(gòu)建，實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫狀態(tài)的動(dòng)態(tài)數(shù)字化重建。更為重要的是，該研究本身在構(gòu)建人群免疫資源、揭示細(xì)胞類(lèi)型特異調(diào)控機(jī)制和開(kāi)拓多組學(xué)整合分析范式方面具有里程碑式意義，對(duì)推動(dòng)免疫疾病機(jī)制研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化具有重要意義。

https://doi.org/10.1126/science.adt3130

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！