“想要個(gè)孩子，卻總是留不住”，這個(gè)困擾不少家庭的反復(fù)自然流產(chǎn)（RSA）難題迎來重要進(jìn)展。近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院趙健元研究員協(xié)同復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院金莉萍教授等上海四大三甲醫(yī)院專家團(tuán)隊(duì)，在國際權(quán)威期刊《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism）發(fā)表重磅研究成果，首次揭示蛻膜組織中TMAO代謝失調(diào)導(dǎo)致反復(fù)自然流產(chǎn)的分子機(jī)制，為部分病因不明的RSA患者帶來了精準(zhǔn)治療新可能。

RAS緣何成為“老大難”

數(shù)據(jù)顯示，反復(fù)自然流產(chǎn)的發(fā)生率約2%，作為臨床常見的不良妊娠結(jié)局，它不僅嚴(yán)重影響適齡女性的生殖健康，更給家庭帶來沉重的心理壓力和情感創(chuàng)傷。

然而，RSA的診療長期面臨巨大挑戰(zhàn)，其病因復(fù)雜且存在顯著個(gè)體差異，涵蓋遺傳、免疫、內(nèi)分泌等多個(gè)方面，導(dǎo)致臨床治療手段有限。更棘手的是，目前仍有近50%的RSA患者無法找到明確病因，這使得傳統(tǒng)治療效果難以實(shí)現(xiàn)實(shí)質(zhì)提升，成為婦產(chǎn)科領(lǐng)域長期未能攻克的“老大難”。

“成功的妊娠離不開健康的胚胎和肥沃的子宮環(huán)境�！毖芯繄F(tuán)隊(duì)介紹，子宮內(nèi)膜蛻膜化是妊娠啟動前的關(guān)鍵生理過程，如同為胚胎著床打造舒適搖籃——在激素等信號調(diào)控下，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞會經(jīng)歷一場變身，分化為成熟蛻膜細(xì)胞，同時(shí)分泌營養(yǎng)物質(zhì)和免疫耐受因子，為即將入住的小客人（胚胎）準(zhǔn)備好充足的糧草和安全的庇護(hù)所，為胚胎發(fā)育保駕護(hù)航。而蛻膜化異常，正是導(dǎo)致胚胎著床失敗和早期妊娠丟失的核心原因之一。

鎖定“關(guān)鍵角色”

為破解這一難題，研究團(tuán)隊(duì)將目光聚焦于代謝紊亂與蛻膜化的關(guān)聯(lián)。通過對臨床樣本的代謝組分析，一個(gè)關(guān)鍵分子——氧化三甲胺（TMAO）進(jìn)入研究者視野。

對比正常人流患者與RSA患者的組織樣本后，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要差異：RSA患者蛻膜組織中TMAO代謝通路顯著下調(diào)，而絨毛組織及外周血中該通路并無明顯異常。這意味著，子宮局部的TMAO代謝異常可能是導(dǎo)致流產(chǎn)的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

為驗(yàn)證這一猜想，團(tuán)隊(duì)開展了體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)動物模型研究。結(jié)果令人振奮：當(dāng)孕鼠被飼喂膽堿缺乏飼料，或其TMAO合成酶被抑制時(shí)，胚胎吸收率顯著升高、胚胎重量下降，出現(xiàn)明顯的不良妊娠表型，“搖籃”出了問題，導(dǎo)致“小客人”無法安穩(wěn)成長；而通過外源性補(bǔ)充TMAO，不僅能有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化，還能成功挽救流產(chǎn)表型，為故障的“搖籃”修復(fù)了關(guān)鍵部件，讓胚胎重新獲得安穩(wěn)發(fā)育環(huán)境。這一發(fā)現(xiàn)明確了TMAO在維持正常妊娠中的關(guān)鍵作用。

解密“保胎鏈條”

那么，TMAO究竟是如何發(fā)揮“保胎”作用？研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭開了其背后的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了一條完整的“保胎信號鏈”。

在正常妊娠過程中，激素信號會激活關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，如同按下了TMAO合成的啟動按鈕，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)TMAO合成酶FMO3，進(jìn)而促進(jìn)子宮局部TMAO的原位合成。而TMAO會通過直接結(jié)合特定蛋白（14-3-3η蛋白），就像一把鑰匙打開了后續(xù)調(diào)控的大門，調(diào)控下游分子通路，最終促進(jìn)催乳素（PRL）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1（IGFBP1）等蛻膜化關(guān)鍵標(biāo)志物的表達(dá)——這些標(biāo)志物就像是搖籃的質(zhì)量檢測指標(biāo)，確保子宮內(nèi)膜蛻膜化順利完成，為胚胎提供合格的生長環(huán)境。

反觀RSA患者，其蛻膜組織中存在信號通路抑制，相當(dāng)于啟動按鈕失靈，導(dǎo)致FMO3表達(dá)水平顯著降低，TMAO合成不足，進(jìn)而引發(fā)蛻膜化異常和胚胎流產(chǎn)，“搖籃”無法正常搭建。動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，子宮內(nèi)膜特異性敲除FMO3的小鼠，會因TMAO合成受阻而出現(xiàn)流產(chǎn)表型。這一完整的“激素信號-FMO3-TMAO-蛻膜化”調(diào)控軸，為理解RSA的發(fā)病機(jī)制提供了全新視角。

更具現(xiàn)實(shí)意義的是，這項(xiàng)基礎(chǔ)研究已展現(xiàn)出明確的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。研究團(tuán)隊(duì)分離RSA患者的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充TMAO可以挽救15%患者的蛻膜化進(jìn)程。這意味著，對于因TMAO合成不足導(dǎo)致的RSA患者，補(bǔ)充TMAO有望成為一種簡單、精準(zhǔn)的治療策略。

“這項(xiàng)研究不僅闡明了TMAO調(diào)控蛻膜化的分子機(jī)制，更重要的是為部分病因不明的RSA患者提供了潛在的靶向干預(yù)方案�！蓖ㄓ嵶髡咧悔w健元研究員表示，隨著研究深入，有望開發(fā)出基于TMAO檢測的RSA病因篩查方法，以及針對性的治療藥物或干預(yù)手段，推動RSA診療從“經(jīng)驗(yàn)性治療”向“精準(zhǔn)治療”轉(zhuǎn)變。