免疫療法已成為治療多種惡性腫瘤的革命性方法，但在免疫原性低的腫瘤中效果較差，原因是效應(yīng)免疫細(xì)胞的缺乏。已有研究報道，三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLSs）能通過高效呈遞腫瘤特異性抗原來增強(qiáng)適應(yīng)性抗腫瘤免疫，從而迅速激活效應(yīng)免疫細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤免疫治療應(yīng)答。然而，并不是所有的腫瘤其微環(huán)境中都存在三級淋巴結(jié)構(gòu)，特別是對免疫治療不應(yīng)答的患者，這可能直接導(dǎo)致其高轉(zhuǎn)移率和不良預(yù)后?；谡T導(dǎo) TLSs 的形成來開發(fā)下一代癌癥免疫療法的策略受到免疫細(xì)胞異質(zhì)性較大的影響而收效甚微，臨床應(yīng)用仍然難以實(shí)現(xiàn)突破。因此，解析腫瘤中TLSs的免疫微環(huán)境圖譜并闡明其形成的分子機(jī)制，尋找特異性干預(yù)靶點(diǎn)對改善患者免疫治療的療效及預(yù)后至關(guān)重要。

高內(nèi)皮微靜脈（HEVs）是一種特化的血管，作為淋巴細(xì)胞浸潤腫瘤的“門戶”，其通過招募淋巴細(xì)胞聚集提供了腫瘤TLSs形成的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。然而，腫瘤微環(huán)境中HEVs存在廣泛的結(jié)構(gòu)及功能表型可塑性，關(guān)于HEVs的異質(zhì)性及其在腫瘤中調(diào)控TLSs形成的生物學(xué)功能和分子機(jī)制尚不清楚。

2026年1月8 日，林天歆教授/陳長昊教授團(tuán)隊在Cancer Cell雜志上發(fā)表了B cells disrupt tertiary lymphoid structure formation and suppress anti-tumor immunity的文章。該研究結(jié)果闡明了IGLL5+B細(xì)胞亞群通過IGLL5-LTβR配受體互作誘導(dǎo)HEVs管腔擴(kuò)張樣破壞及功能障礙，進(jìn)而阻礙其介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞募集及TLSs形成，導(dǎo)致膀胱癌免疫治療不應(yīng)答的關(guān)鍵分子機(jī)制，有望為膀胱癌免疫治療提供新的干預(yù)靶點(diǎn)。

在本研究中，研究人員在前期一項膀胱癌化療聯(lián)合免疫治療的II期多中心臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步繪制了膀胱癌的TLSs相關(guān)單細(xì)胞和空間免疫微環(huán)境圖譜，結(jié)合多中心臨床隊列驗(yàn)證，鑒定了在膀胱癌腫瘤微環(huán)境中出現(xiàn)的一個特殊的與TLSs缺失相關(guān)的腫瘤相關(guān)B細(xì)胞亞群：IGLL5 + B細(xì)胞。通過轉(zhuǎn)基因小鼠和人源化PDX模型證實(shí)，IGLL5 + B細(xì)胞通過阻礙腫瘤內(nèi)TLSs形成進(jìn)而抑制膀胱癌免疫治療應(yīng)答。進(jìn)一步的分子機(jī)制學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，IGLL5 + B細(xì)胞通過一種IGLL5-LTβR配體與受體相互作用錨定在HEVs上，IGLL5-LTβR互作抑制了LTβR介導(dǎo)的下游非經(jīng)典NF-κB信號通路的激活，導(dǎo)致HEVs呈現(xiàn)管腔擴(kuò)張樣破壞改變及功能障礙，阻礙其介導(dǎo)的TLSs形成。此外，我們通過人源化PDX模型證實(shí)，靶向IGLL5可以促進(jìn)腫瘤內(nèi)TLSs的形成，并顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療的療效。

本研究首次闡明了膀胱癌中IGLL5+B細(xì)胞亞群通過IGLL5-LTβR配受體互作調(diào)控HEVs介導(dǎo)的TLSs形成的分子機(jī)理，對改善膀胱癌免疫治療的臨床診療有重要意義。

林天歆教授、陳長昊教授為通訊作者，陳長昊教授、安明杰博士后、鄭漢豪博士后、龐明睿博士后和李元龍博士為共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.011

制版人： 十一

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