食管癌是中國高發(fā)性特色腫瘤，每年新發(fā)病例和死亡病例均占全球一半以上。與歐美國家以腺癌為主的病理特征不同，我國90%以上食管癌患者為食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma）。由于食管黏膜下層富含淋巴管，食管癌極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這也是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的關(guān)鍵因素。

盡管手術(shù)時行根治性淋巴結(jié)清掃，但術(shù)后仍有較高比例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，強烈提示需要建立針對微轉(zhuǎn)移的術(shù)后輔助治療策略。近年來有研究提出淋巴結(jié)作為免疫應(yīng)答的重要場所，或可成為免疫治療的“保護性器官”，這引出了“選擇性淋巴結(jié)清掃”的外科理念——其核心在于準(zhǔn)確區(qū)分已發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)與正常的淋巴結(jié)；然而臨床實踐中，許多患者術(shù)前影像學(xué)評估為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN0），術(shù)后病理卻提示存在隱匿性轉(zhuǎn)移，反映出當(dāng)前技術(shù)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷技術(shù)的局限性，制約了精準(zhǔn)選擇性清掃策略的實施應(yīng)用。因此，深入解析食管鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分子機制，尋找關(guān)鍵調(diào)控因子、潛在治療靶點及診斷標(biāo)志物，對于提高患者生存預(yù)后具有重要臨床意義。

近日，上海市胸科醫(yī)院李志剛教授和李春光教授團隊在Oncogene雜志上發(fā)表題為LAMP1 enhances DNA-PKcs-mediated AKT phosphorylation and VEGFC secretion to promote lymph node metastasis in esophageal squamous cell carcinoma 的研究論文。該研究系統(tǒng)闡釋了溶酶體相關(guān)膜蛋白LAMP1在調(diào)控食管鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用及分子機制，為食管鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險評估及靶向干預(yù)提供了新的理論依據(jù)與潛在治療靶點。

圖一.論文首頁

研究團隊首先收集了一組具有隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（occult lymph node metastasis）特征的食管鱗癌患者配對樣本，包括腫瘤組織（T）與相應(yīng)的鄰近正常組織（N）。這些患者在術(shù)前影像學(xué)檢查中均被判定為cN0，但術(shù)后病理結(jié)果顯示存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為研究食管鱗癌早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的驅(qū)動因素提供了臨床模型。研究團隊對隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管鱗癌樣本進行系統(tǒng)性蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)溶酶體相關(guān)膜蛋白1（LAMP1）在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移調(diào)控中發(fā)揮重要驅(qū)動作用。LAMP1是溶酶體膜上最豐富的結(jié)構(gòu)蛋白之一，傳統(tǒng)上被認(rèn)為主要參與維持溶酶體結(jié)構(gòu)完整性和功能穩(wěn)定，還參與細(xì)胞內(nèi)多種生理和病理過程，比如胞吐調(diào)節(jié)、膽固醇運輸。但在某些特定情況下，比如血小板活化后或高度轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞中，LAMP1在細(xì)胞表面表達(dá)。盡管既往研究提示LAMP1在多種腫瘤中存在異常的高表達(dá)，并可能參與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，但其在食管鱗癌中的具體生物學(xué)功能及作用機制尚不明確。

隨后，研究團隊對食管癌患者組織樣本進行了系統(tǒng)性的分析發(fā)現(xiàn)，LAMP1在腫瘤組織中的表達(dá)顯著高于正常食管上皮組織，且在存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中表達(dá)水平更高。進一步生存分析顯示，LAMP1高表達(dá)患者的總體生存期和無復(fù)發(fā)生存期均顯著縮短，提示LAMP1可作為評估食管鱗癌患者預(yù)后風(fēng)險的潛在分子標(biāo)志物。為了進一步驗證LAMP1的功能作用，研究團隊展開了體內(nèi)體外功能實驗。結(jié)果表明，LAMP1可顯著促進食管鱗癌的細(xì)胞遷移和侵襲能力，并在體外實驗中促進淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的成管和遷移能力。這些體外結(jié)果與體內(nèi)實驗結(jié)果高度一致：在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移動物模型中，LAMP1的高表達(dá)顯著促進腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

在機制層面，研究團隊發(fā)現(xiàn)LAMP1可與DNA-PKcs發(fā)生相互作用，從而增強DNA-PKcs對AKT Ser473位點的磷酸化作用，激活下游AKT信號通路。AKT信號通路被激活后，進一步上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子C（VEGFC）的表達(dá)與分泌，VEGFC可刺激淋巴內(nèi)皮增值、遷移和淋巴管生成，最終促進食管鱗癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。值得注意的是，研究還發(fā)現(xiàn)天然化合物Parishin C可作為LAMP1抑制劑，在體內(nèi)模型中顯著抑制食管鱗癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示靶向該通路的潛在臨床治療價值。

圖二. 研究摘要圖

綜上，本研究揭示了LAMP1高表達(dá)是食管鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動因素，并系統(tǒng)闡明了LAMP1/DNA-PKcs/AKT/VRGFC信號軸調(diào)控腫瘤相關(guān)淋巴管生成和轉(zhuǎn)移的新機制。該發(fā)現(xiàn)不僅深化了對腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機制的理解，也為食管鱗癌患者提供了潛在的預(yù)測生物標(biāo)志物和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移干預(yù)新靶點。未來，基于LAMP1的檢測方法和靶向治療策略的研發(fā)，有望推動食管鱗癌精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

上海市胸科醫(yī)院胸外科王怡康博士后，袁暢博士為本文的共同第一作者。上海市胸科醫(yī)院胸外科李志剛教授，李春光教授為本文的共同通訊作者。本文的前期臨床模型的建立與分子篩選得到了劉智超博士及馬寧助理研究員的大力支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-025-03664-x

制版人：十一

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