全新周環(huán)重排反應(yīng)，把六元環(huán)“削”成五元環(huán)

在有機(jī)合成中，碳環(huán)骨架的構(gòu)建與重塑始終是最核心、也最困難的任務(wù)之一。六元環(huán)、五元環(huán)等剛性碳環(huán)廣泛存在于藥物分子、天然產(chǎn)物和功能材料中，而如何在保持立體信息的前提下精準(zhǔn)改變環(huán)尺寸，長(zhǎng)期以來只能依賴少數(shù)經(jīng)典反應(yīng)，如Favorskii重排或Wolff重排。然而，這類方法往往底物受限、條件苛刻，且難以同時(shí)實(shí)現(xiàn)高普適性與高立體選擇性。另一方面，周環(huán)反應(yīng)因其單步、協(xié)同、立體可預(yù)測(cè)的特征，被視為構(gòu)建復(fù)雜分子的“理想工具箱”，但真正能用于飽和碳環(huán)骨架重排的周環(huán)反應(yīng)類型卻極為有限。這一矛盾，使得“如何設(shè)計(jì)一種全新的周環(huán)反應(yīng)，用來系統(tǒng)性地重塑碳環(huán)骨架”成為有機(jī)化學(xué)中一個(gè)長(zhǎng)期懸而未決的問題。

今日，南方科技大學(xué)董哲副教授和余沛源助理教授共同提出并實(shí)現(xiàn)了一類全新的周環(huán)反應(yīng)：三遷移重排（triatropic rearrangement）。該反應(yīng)在單一過渡態(tài)中同時(shí)斷裂三根σ鍵，并協(xié)同形成兩根σ鍵和一根π鍵，實(shí)現(xiàn)了對(duì)環(huán)氧化合物的高度立體專一性環(huán)縮反應(yīng)。通過有機(jī)硼試劑與鋅鹽協(xié)同作用，該策略不僅可將六元環(huán)、七元環(huán)等飽和環(huán)體系高效轉(zhuǎn)化為五元環(huán)，還可實(shí)現(xiàn)對(duì)線性底物的對(duì)映專一1,2-氫遷移。進(jìn)一步與Diels–Alder反應(yīng)耦合，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種獨(dú)特的“[4+2–1]”合成策略，為復(fù)雜環(huán)戊烷及天然產(chǎn)物骨架的精準(zhǔn)編輯提供了全新路徑。相關(guān)成果以“Leveraging triatropic rearrangements for stereoselective skeletal reshuffling”為題發(fā)表在《Science》上，Yuan Niu和Yu Chen為共同第一作者。

傳統(tǒng)I型dyotropic重排中，兩根σ鍵同時(shí)遷移，但由于受Woodward–Hoffmann規(guī)則限制，在有機(jī)體系中極少成功應(yīng)用（圖1a左）。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想：如果將dyotropic遷移與消除過程在同一過渡態(tài)中“合并”，是否可能突破這一限制？由此，“三遷移重排”的概念被提出：在一個(gè)協(xié)同反應(yīng)中，三根σ鍵同時(shí)斷裂，同時(shí)生成兩根σ鍵和一根π鍵（圖1a右）。為了降低反應(yīng)能壘，作者精心設(shè)計(jì)了反應(yīng)構(gòu)型，使兩個(gè)遷移基團(tuán)呈反式排列，從而獲得最佳軌道重疊。這一機(jī)制設(shè)計(jì)，成為全文的核心思想。在具體實(shí)現(xiàn)路徑上，研究者選擇了環(huán)氧化合物作為理想起點(diǎn)。環(huán)氧開環(huán)本就能夠快速構(gòu)建三個(gè)相鄰立體中心，而引入強(qiáng)親氧性的有機(jī)硼試劑后，可生成構(gòu)型明確的環(huán)狀硼酸鹽中間體（圖1b）。隨后，通過鋅鹽促發(fā)的轉(zhuǎn)金屬化，該中間體順利進(jìn)入三遷移重排通道，實(shí)現(xiàn)“斷三鍵、成三鍵”的骨架重塑。

圖1：三遷移重排的機(jī)制設(shè)計(jì)思想與反應(yīng)總體策略

在反應(yīng)條件優(yōu)化中，鋅鹽的選擇成為關(guān)鍵。單純加熱并不能推動(dòng)重排，而Zn(OTf)?與四丁基溴化銨的組合，卻能以極高選擇性促使反應(yīng)發(fā)生（圖2）。X射線單晶結(jié)果清楚表明，新生成的季碳中心發(fā)生了立體反轉(zhuǎn)，印證了協(xié)同周環(huán)機(jī)制而非碳正離子路徑。在底物拓展中，這一方法展現(xiàn)出驚人的普適性。多取代環(huán)己烷環(huán)氧物可順利縮環(huán)為環(huán)戊烷，且E/Z選擇性普遍超過20:1（圖2b）。更引人注目的是，當(dāng)起始環(huán)氧體存在區(qū)域異構(gòu)混合物時(shí)，反應(yīng)仍能實(shí)現(xiàn)區(qū)域匯聚（regioconvergence），最終得到單一構(gòu)型產(chǎn)物。這種“起點(diǎn)不同、終點(diǎn)一致”的行為，在復(fù)雜分子合成中極具價(jià)值。

圖2：有機(jī)硼–鋅體系介導(dǎo)的環(huán)氧環(huán)縮反應(yīng)底物范圍

三遷移重排的能力并不止于環(huán)縮。對(duì)于1,1-二取代手性環(huán)氧化物，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)可選擇性觸發(fā)1,2-氫遷移，將原本的C–O鍵轉(zhuǎn)化為具有手性中心的烯丙位結(jié)構(gòu)（圖3）。更重要的是，該過程幾乎實(shí)現(xiàn)了定量的對(duì)映專一性轉(zhuǎn)移：起始環(huán)氧的手性被完整“搬運(yùn)”至產(chǎn)物中。無(wú)論是烷基、芳基，還是含鹵素、雜環(huán)、酰胺等官能團(tuán)，體系均表現(xiàn)出優(yōu)異兼容性。這一結(jié)果意味著，三遷移重排不僅是骨架編輯工具，更是精密立體控制工具。

圖3：手性1,1-二取代環(huán)氧化物的對(duì)映選擇性氫化物遷移范圍

六元環(huán)比五元環(huán)更容易通過Diels–Alder反應(yīng)構(gòu)建，這是合成化學(xué)中的常識(shí)。研究團(tuán)隊(duì)巧妙地將這一優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為新策略：先[4+2]構(gòu)建六元環(huán)，再通過三遷移重排“減一”變五元環(huán)（圖4a）。

通過控制環(huán)氧化方式，研究者甚至可以選擇性獲得順式或反式稠合環(huán)體系。更令人印象深刻的是，這一策略成功應(yīng)用于萜類和甾體分子的后期編輯（圖4b），在高度擁擠的骨架中精準(zhǔn)引入新的季碳中心，展示了該方法在天然產(chǎn)物化學(xué)中的巨大潛力。

圖4：[4+2]策略及其在天然產(chǎn)物骨架編輯中的應(yīng)用

為了徹底回答“反應(yīng)如何發(fā)生”，作者結(jié)合了同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)與DFT計(jì)算（圖5）。氘標(biāo)記結(jié)果明確證明，氫遷移確實(shí)發(fā)生在同一反應(yīng)序列中，而非分步過程。計(jì)算結(jié)果進(jìn)一步揭示，該重排過渡態(tài)具有明顯的芳香性特征，五元與六元環(huán)在過渡態(tài)中形成雙環(huán)離域體系，完全符合周環(huán)反應(yīng)的電子結(jié)構(gòu)特征。這一證據(jù)鏈，為“三遷移重排”作為新型周環(huán)反應(yīng)提供了堅(jiān)實(shí)理論基礎(chǔ)。

圖5：產(chǎn)物衍生化、同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)與DFT機(jī)制驗(yàn)證

小結(jié)

通過從機(jī)制出發(fā)的反應(yīng)設(shè)計(jì)，這項(xiàng)研究成功開辟了一類前所未有的周環(huán)重排反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了飽和碳環(huán)骨架的高選擇性編輯。三遷移重排不僅兼具高立體控制與廣泛適用性，還能與經(jīng)典反應(yīng)模塊化組合，形成全新的合成策略。更重要的是，它展示了一種思路：通過重新組合基本反應(yīng)元件，可以進(jìn)入此前難以觸及的化學(xué)空間。未來，隨著更多元素遷移與反應(yīng)模式被納入這一框架，三遷移重排有望成為復(fù)雜分子合成中的“通用骨架編輯工具”。