mTORC1信號通路是真核生物中高度保守的營養(yǎng)感知 核心 ，能夠整合營養(yǎng)（氨基酸）與能量（ATP）供應(yīng)狀態(tài)，實時調(diào)控細胞合成代謝與分解代謝的動態(tài)平衡。該通路的異常激活與衰老、糖尿病、肥胖及腫瘤等多種重大疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。盡管已知mTORC1活性受多種氨基酸調(diào)控，但細胞如何在氨基酸濃度波動下實現(xiàn)對mTORC1“動態(tài)、精細”的響應(yīng)機制，仍是領(lǐng)域內(nèi)尚未解決的關(guān)鍵科學問題。

2026年1月7日，上海大學醫(yī)學院/附屬南通市第六人民醫(yī)院 老年醫(yī)學研究院張?zhí)忑?/strong>研究員 與 中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心丁建平研究員合作，在Molecular Cell上發(fā)表了題為CASTOR1 and CASTOR2 respond to different arginine levels to regulate mTORC1 activity的研究成果， 該 研究系統(tǒng)揭示了CASTOR1與CASTOR2作為高等真核生物特有的精氨酸感應(yīng)蛋白，通過差異化響應(yīng)細胞內(nèi)不同精氨酸濃度，調(diào)控GATOR2復合物功能及mTORC1活性，進而影響肌肉生長與分化，為肌肉萎縮、腫瘤等疾病的精準干預提供了新的理論依據(jù)與潛在靶點。

丁建平 和 張?zhí)忑垐F隊長期 致力于 mTORC1信號通路調(diào)控的分子機制研究，先后揭示Rheb、TCTP、S6K、SAMTOR、Ragulator復合物以及酵母EGOC復合物 等 mTORC1 關(guān)鍵調(diào)控因子的作用機制 。在前期研究中， 團隊 解析了精氨酸感應(yīng)蛋白CASTOR1- 精氨酸 復合物的晶體結(jié)構(gòu)（Cell Discov., 2016）， 發(fā)現(xiàn)CASTOR1對精氨酸具有高親和力（Kd ≈ 5 μM），遠低于正常 生理 條件下細胞 中 精氨酸濃度，提示細胞需 要 依賴額外的感應(yīng)機制以實現(xiàn)對精氨酸的梯度響應(yīng)。 該 研究中，團隊進一步聚焦CASTOR1的同源蛋白CASTOR2。CASTOR2早期被認為不具備精氨酸結(jié)合能力，僅作為mTORC1的組成型負調(diào)控因子 發(fā)揮功能。 該 研究通過生化功能分析 和 CASTOR2 -精氨酸復合物結(jié)構(gòu)測定 發(fā)現(xiàn)，CASTOR2同樣可結(jié)合精氨酸，其親和力顯著低于CASTOR1（Kd ≈ 215 μM），提示其在高濃度精氨酸條件下發(fā)揮調(diào)控作用。機制上，CASTOR1與CASTOR2均可與GATOR2核心組分Mios直接結(jié)合，阻斷GATOR2與GATOR1的相互作用，從而抑制mTORC1活性。不同濃度的精氨酸通過調(diào)控CASTOR1/2與Mios的結(jié)合強度，實現(xiàn)對GATOR1活性的梯度調(diào)控，進而精細調(diào)節(jié)mTORC1 活性 。研究進一步發(fā)現(xiàn)CASTOR1/2在肌肉組織中高表達，其介導的精氨酸感知機制直接影響肌肉細胞中mTORC1活性及細胞生長與分化過程。

綜上， 該 研究首次提出CASTOR1/2作為“雙重傳感器”協(xié)同作用，分別響應(yīng)低濃度與高濃度精氨酸，實現(xiàn)對mTORC1活性的分段、梯度調(diào)控，突破了傳統(tǒng)精氨酸營養(yǎng)信號響應(yīng)的“開/關(guān)式”認知框架，也為理解細胞如何在波動的營養(yǎng)環(huán)境中維持代謝穩(wěn)態(tài)提供了新的理論模式，為營養(yǎng)感知、代謝調(diào)控及相關(guān)疾病干預研究開辟了新的方向。

圖1. CASTOR1/2的作用機制示意圖。 當精氨酸缺乏時，CASTOR1和CASTOR2分別結(jié)合GATOR2復合物，抑制GATOR2與GATOR1的相互作用，GATOR1發(fā)揮GAP活性，抑制下游Rag小G蛋白與mTORC1的相互作用，從而抑制mTORC1活性；當 營養(yǎng) 充足時，CASTOR1和CASTOR2分別響應(yīng)低濃度和高濃度的精氨酸，從GATOR2解離，進而GATOR2抑制GATOR1活性，促進mTORC1與Rag小G蛋白結(jié)合定位在溶酶體上，激活mTORC1信號通路。

上海大學醫(yī)學院博士研究生劉嬋為本研究的第一作者。上海大學醫(yī)學院張?zhí)忑堁芯繂T和中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心丁建平研究員為論文的共同通訊作者。 該 研究得到了上海大學生命科學學院肖俊杰教授、李進副教授 和楊婷婷博士 ，轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院蘇笠研究員和北京大學未來技術(shù)學院劉穎教授的指導與支持 。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.12.016

制版人： 十一

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