腸道是人體與外界環(huán)境接觸最廣泛的前沿地帶之一，其上皮細胞持續(xù)暴露于復(fù)雜的共生微生物、潛在病原體和食物組成的環(huán)境中，依賴高效的免疫監(jiān)測機制維持穩(wěn)態(tài)。NLRP6是腸道上皮細胞中特異性高表達的NLR家族模式識別受體，朱書教授及合作者多年來圍繞NLRP6識別的配體為dsRNA（

Science

Cell

PNAS

2026年1月6日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)朱書教授團隊在Cell Host & Microbe期刊上在線發(fā)表題為UBE2O-mediated monoubiquitination licenses NLRP6 inflammasome activation in the intestine的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了腸道上皮細胞中NLRP6炎癥小體活化的新機制—— UBE2O介導(dǎo)的雙位點單泛素化修飾，通過構(gòu)象轉(zhuǎn)變依賴的寡聚和空間位阻引發(fā)的胞質(zhì)阻隔這兩種位點特異性分子事件協(xié)同 確保 NLRP6炎癥小體 在細胞質(zhì)中的激活， 為理解腸道黏膜免疫調(diào)控提供了新的視角和見解。

研究團隊通過質(zhì)譜分析與修飾組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)，NLRP6在腸道上皮細胞中響應(yīng)微生物信號發(fā)生明顯的 單泛素化修飾 。進一步篩選鑒定出E3泛素連接酶 UBE2O 可催化NLRP6在 LRR結(jié)構(gòu)域的K680-687 與 PYD結(jié)構(gòu)域的K115-130 發(fā)生單泛素化。這兩個位點及UBE2O在多個物種中高度保守。

為了探究 單泛素化在NLRP6功能調(diào)控中的作用 ，研究團隊 發(fā)現(xiàn) UBE2O以 酶活性及修飾位點依賴的方式 ， 特異性激活NLRP6炎癥小體通路而不影響Ⅰ型干擾素信號 。在動物模型中，研究人員進一步驗證了該機制的生理重要性。腸道上皮細胞特異性敲除UBE2O的小鼠（ Ube2o ΔIEC ）以及單泛素化位點突變的小鼠（ Nlrp6 DKR ）均表現(xiàn)出明顯的炎癥小體功能缺陷：Caspase-1活化抑制、GSDMD切割減少、IL-18分泌下降，以及下游依賴GSDMD的杯狀細胞黏液分泌受損等。

臨床上 ，三氧化二砷（ATO）是治療急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）一線藥物，同時也被報道是UBE2O的有效抑制劑。在 ATO靜脈注射的小鼠 腸道 NLRP6炎癥小體活化及IL-18分泌受到顯著抑制 ；此外 接 受ATO治療的APL患者其血清與糞便中的IL-18水平 也 明顯降低 。這些結(jié)果提示，ATO可能通過抑制UBE2O介導(dǎo)的NLRP6單泛素化， 抑制 腸道炎癥小體激活，這 可能 是ATO 破壞腸道穩(wěn)態(tài)， 引起胃腸道副作用的潛在機制之一。本研究相關(guān)APL臨床樣本由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王侃侃主任團隊、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院周煒均醫(yī)生 、 中科大一附院袁雙虎主任團隊 、 中科大一附院朱小玉主任團隊提供。

在 分子機制層面 ， 研究團隊系統(tǒng)研究炎癥小體激活的上下游分子事件后發(fā)現(xiàn) K680-687位點的修飾直接促進NLRP6分子間的結(jié)合和組裝過程 。 隨后 研究團隊采用了已被廣泛證明可用于直接研究泛素化功能及分子機制的泛素模擬實驗——構(gòu)建了泛素融合模擬蛋白NLRP6 1-687 -Ub CT ，通過在K687處共價連接泛素分子，精確模擬該位點的單泛素化狀態(tài)。 通過 胰酶敏感性和氫氘交換質(zhì)譜實驗 發(fā)現(xiàn)， 單泛素化模擬蛋白的NACHT（ L198–D216, R241–L272, Q312–A342 ）和LRR結(jié)構(gòu)域（ K465–F495, H537–F544, R632–L653 ）發(fā)生了顯著的構(gòu)象重排 。 這些結(jié)果表明， K680-687位點的修飾通過構(gòu)象轉(zhuǎn)變依賴的方式影響炎癥小體激活的上游事件 。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭杰教授團隊提供了氫氘交換質(zhì)譜分析實驗平臺和重要技術(shù)支持。

此外 ， 研究團隊還發(fā)現(xiàn) K 115 - 130 位點的修飾 直接促進NLRP6的細胞質(zhì)定位 。K115-130A突變（ 完全 破壞核定位信號）可完全抑制NLRP6的核轉(zhuǎn)位；而K115-130R突變（保留信號但阻止單泛素化）則導(dǎo)致NLRP6更多定位至細胞核，說明該位點的修飾是維持其胞質(zhì)定位的關(guān)鍵。 機制上，研究團隊發(fā)現(xiàn) K115-130位點的單泛素化通過空間位阻效應(yīng) 抑制 NLRP6與核轉(zhuǎn)運蛋白importin α1的互作，從而 維持 NLRP6 胞質(zhì)阻隔 ，確保炎癥小體在正確的地點組裝。

雙保險激活模型：位點特異的單泛素化通過構(gòu)象轉(zhuǎn)變和空間轉(zhuǎn)換的協(xié)同機制促進NLRP6炎癥小體組裝

最后，該研究也在病原微生物感染模型中驗證 了這一調(diào)控機制。 Ube2o ΔIEC 和 Nlrp6 DKR 小鼠均表現(xiàn)出NLRP6炎癥小體激活缺陷、 IL-18以及腸黏液 產(chǎn)生減少 ，導(dǎo)致腸道免疫系統(tǒng)對 輪狀病毒和鼠檸檬酸桿菌 防御及 清除能力下降 ，從而在體內(nèi)驗證了UBE2O-NLRP6軸在腸道抗感染免疫中的作用。

綜上所述，該研究鑒定了UBE2O是NLRP6的第一個翻譯后“writer”，揭開了單泛素化在NLR家族蛋白激活中的潛在關(guān)鍵作用，并提出了NLRP6炎癥小體活化的“雙保險模型”：即通過 K680-687位點驅(qū)動構(gòu)象轉(zhuǎn)變依賴的寡聚 ，和通過 K115-130引發(fā)空間位阻維持胞質(zhì)定位 ，兩者協(xié)同確保炎癥小體的高效、精準激活。這一發(fā)現(xiàn)深化了對蛋白質(zhì)翻譯后修飾調(diào)控免疫信號的理解，也為未來靶向NLRP6通路調(diào)控腸道炎癥及相關(guān)藥物優(yōu)化提供了重要的理論依據(jù)。

畫龍點睛：UBE2O介導(dǎo)的雙位點修飾活化NLRP6炎癥小體?；诒狙芯康暮诵陌l(fā)現(xiàn)——“UBE2O引發(fā)的兩處微小泛素分子修飾活化了NLRP6”，其藝術(shù)手法和科學(xué)理念恰與南朝金陵安樂寺“畫龍點睛”的古老藝術(shù)傳說高度契合：正如畫家最后兩筆點睛能使壁上靜態(tài)的龍破壁騰空 (空間轉(zhuǎn)換) 且栩栩如生 (形態(tài)轉(zhuǎn)換)。UBE2O對NLRP6的雙位點單泛素化修飾，同樣以兩處微小的“點睛之筆”，協(xié)同驅(qū)動了NLRP6的活化。畫家（宿主）執(zhí)起畫筆（UBE2O），以兩粒金色泛素分子為墨，為壁上蟄伏之龍（靜息態(tài)NLRP6）點下雙目。這最后兩筆終令巨龍?zhí)K醒，掙脫寺廟墻壁空間的束縛（胞質(zhì)阻隔），身形舒展，神采靈動（構(gòu)象轉(zhuǎn)變）。騰躍而起的活龍（活化的NLRP6）召喚絲狀閃電（炎癥小體信號引發(fā)的ASC絲狀纖維），激活腸道炎癥小體信號，驅(qū)散籠罩的病原威脅帶來的烏云。

本研究由中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部 、免疫治療與免疫應(yīng)答重點實驗室、附屬第一醫(yī)院， 合肥綜合性國家科學(xué)中心大健康研究院 ，上海交通大學(xué)及附屬瑞金醫(yī)院， 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 等單位共 同完成。中 國科大 朱書教授為本文的通訊作者 ，博士后 王德財和博士生陳雪群為共同第一作者 ， 周榮斌教授 對炎癥小體的激活機制提供了建設(shè)性意見 。

https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(25)00528-1

制版人： 十一

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