工程化微生物群落正在成為合成生物學(xué)的重要研究前沿。相較于傳統(tǒng)“單菌株承載完整代謝通路”的工程策略，多細(xì)胞體系能夠通過代謝分工（division of labor）、代謝互饋（交叉喂養(yǎng)cross-feeding）和空間組織（spatial organization），顯著降低代謝負(fù)擔(dān)并提升系統(tǒng)穩(wěn)健性。然而，目前多數(shù)合成微生物群落仍依賴隨機(jī)混合培養(yǎng)，缺乏對細(xì)胞–細(xì)胞空間關(guān)系的工程化調(diào)控制，成為限制其性能與可預(yù)測性的關(guān)鍵瓶頸。

為解決這一科學(xué)問題，2026年1月5日，來自帝國理工Rodrigo Ledesma-Amaro、華南理工大學(xué)陳浩宏與昆士蘭大學(xué)彭華棟團(tuán)隊(duì)在前期工作（Nat. Chem. Biol. 2023；Nat. Commun. 2024；Nat. Microbiol. 2024）的基礎(chǔ)上，在Nature Chemical Biology上發(fā)表了文章Programmable cell–cell adhesion in synthetic yeast communities for improved bioproduction，提出了基于可編程細(xì)胞–細(xì)胞黏附的群落工程新策略。該研究系統(tǒng)性揭示了空間結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)調(diào)控與代謝功能之間的深度耦合機(jī)制，從而顯著提升了復(fù)雜代謝過程的生物制造效率。

工程化底盤：構(gòu)建“零背景黏附”的酵母系統(tǒng)

該研究以釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）為底盤，首先通過敲除7個(gè)主要的細(xì)胞黏附和絮凝的相關(guān)基因，構(gòu)建了一株低自發(fā)聚集、低背景絮凝的工程菌株（007Δ）。該底盤顯著降低了天然細(xì)胞黏附行為對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾，為后續(xù)人工設(shè)計(jì)的黏附模塊提供了高度可控的測試平臺。這一底盤設(shè)計(jì)為定量評估不同黏附模塊的強(qiáng)度與特異性、解耦天然細(xì)胞行為與工程化表型和實(shí)現(xiàn)黏附參數(shù)的模塊化組合提供了必要前提。

可編程細(xì)胞–細(xì)胞黏附模塊的構(gòu)建與表征

在上述底盤基礎(chǔ)上，該研究開發(fā)并系統(tǒng)表征了多種可編程細(xì)胞黏附策略，包括：1）非特異性黏附模塊，2）成對識別的特異性黏附模塊，3）可正交組合的多黏附體系。這些模塊使不同功能的酵母細(xì)胞能夠按照預(yù)設(shè)規(guī)則形成穩(wěn)定聚集體，從而在群落層面實(shí)現(xiàn)可設(shè)計(jì)的空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。通過顯微成像、群落生長動力學(xué)分析和定量表型測定，研究人員驗(yàn)證了黏附強(qiáng)度、特異性與群落行為之間的定量關(guān)系。

圖：多種可編程細(xì)胞黏附策略，包括：1）非特異性黏附模塊，2）成對識別的特異性黏附模塊，3）可正交組合的多黏附體系。

空間組織促進(jìn)代謝互饋與群落穩(wěn)定性

該研究進(jìn)一步將細(xì)胞黏附模塊引入代謝勞動分工的合成酵母群落中，系統(tǒng)評估空間鄰近性對代謝互饋效率的影響。結(jié)果顯示，1）黏附增強(qiáng)了代謝中間體在菌株間的局部有效濃度， 2）降低了擴(kuò)散損失，提高了互饋效率，3）顯著改善了群落的生長同步性與穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)共同表明，空間組織本身已成為可工程化的群落參數(shù)，可與代謝通路設(shè)計(jì)協(xié)同優(yōu)化。

生物制造驗(yàn)證：白藜蘆醇合成的多細(xì)胞優(yōu)化路徑

與前期工作Peng et al. Nature Microbiology 2024類似，作為應(yīng)用示范，該研究將白藜蘆醇生物合成通路拆分至不同功能酵母細(xì)胞中，并通過可編程黏附模塊將其組織為高效協(xié)作的合成群落。與無黏附或隨機(jī)混合體系相比，該策略在以下方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢：1）白藜蘆醇產(chǎn)量顯著提升，2）群落組成更加穩(wěn)定，3）系統(tǒng)對初始接種比例變化更具魯棒性。該結(jié)果表明，細(xì)胞黏附工程可作為代謝工程的“第二維度”設(shè)計(jì)參數(shù)，與基因通路優(yōu)化形成互補(bǔ)。

方法學(xué)意義與可擴(kuò)展性

該研究提出了一種“黏附–空間–代謝”耦合的多細(xì)胞工程范式，為構(gòu)建高性能合成微生物群落提供了可復(fù)用的設(shè)計(jì)框架。其方法學(xué)優(yōu)勢在于：1）模塊化、可組合、可擴(kuò)展， 2）適用于多種代謝路徑與產(chǎn)物類型，3）兼容現(xiàn)有代謝工程與發(fā)酵工程策略。該策略可為食品、天然產(chǎn)物、生物基化學(xué)品等領(lǐng)域的下一代生物制造系統(tǒng)提供借鑒。

彭華棟博士，研究組長和高級研究員（Senior Research Fellow），現(xiàn)就職于澳大利亞昆士蘭大學(xué)。2018 年博士畢業(yè)于澳大利亞蒙納士大學(xué)，隨后至 2023 年，先后在英國帝國理工學(xué)院合成生物學(xué)中心與丹麥科技大學(xué)諾和諾德生物可持續(xù)中心完成博后訓(xùn)練，研究方向包括生物制造、合成生物學(xué)、代謝工程、合成微生物菌落、綠色化工等。彭博士目前正組建一支 16 人的研究團(tuán)隊(duì)，包括4名博后、6 名博士生、4 名碩士生及 2 名訪學(xué)學(xué)者（其中部分成員將于今年入職）。研究組常年招收有學(xué)術(shù)志向、勤奮好學(xué)的本科、碩士、博士和訪問學(xué)者，歡迎感興趣的同學(xué)聯(lián)系。

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