撰文｜雪月

組織駐留記憶T細(xì)胞（ tissue-resident memory T cells,TRM）是近年免疫學(xué)領(lǐng)域受到高度關(guān)注的關(guān)鍵細(xì)胞亞群。它們長(zhǎng)期滯留于非淋巴組織，通過(guò)快速反應(yīng)在局部提供免疫保護(hù)。然而，越來(lái)越多的證據(jù)顯示， TRM 在慢性炎癥及組織損傷過(guò)程中亦發(fā)揮重要作用，尤其在氣道、腸道、皮膚等黏膜組織中，其持續(xù)的促炎信號(hào)可導(dǎo)致疾病反復(fù)與炎癥加重。盡管 CD8? TRM 的形成與調(diào)控機(jī)制已有較多研究，但 CD4? TRM 的分化途徑、組織駐留機(jī)制及功能調(diào)控因素仍缺乏系統(tǒng)性的闡述。

來(lái)自日本千葉大學(xué)的Kiyoshi Hirahara團(tuán)隊(duì)在 Science 上發(fā)表題為

Hepatic leukemia factor directs tissue residency of proinflammatory memory CD4 T cells

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了重復(fù)暴露 Aspergillus fumigatus 抗原的小鼠慢性氣道炎癥模型，誘導(dǎo)肺組織中形成大量 CD4? TRM 。通過(guò)體內(nèi)抗體標(biāo)記區(qū)分組織內(nèi)與血管內(nèi) T 細(xì)胞，并進(jìn)行單細(xì)胞 RNA 測(cè)序 。 作者發(fā)現(xiàn) HLF 在組織駐留的 CD4? T 細(xì)胞中高度表達(dá) 。 CD4? TRM 中顯著高表達(dá)的基因包括： Bhlhe40 Il5 、 Il13 、 Il17a 、 Ifng HLF （表達(dá)差異最顯著的轉(zhuǎn)錄因子之一） 。 相比循環(huán)中的 CD4? T 細(xì)胞， TRM 明顯上調(diào) HLF ，而后者幾乎不表達(dá)。進(jìn)一步的免疫組織化學(xué)證實(shí)， HLF? CD4? TRM 聚集于炎癥組織中的誘導(dǎo)性支氣管相關(guān)淋巴組織（ iBALT ）。

分析 公共 數(shù)據(jù)集顯示，在寄生蟲感染肺組織 ， 食物過(guò)敏小腸組織 ， 流感感染肺組織（尤其 Th17 型 TRM ） ， 自免性腦炎（ EAE ）小鼠腦組織 模型中 的 CD4? TRM 中 可觀察到 HLF 的選擇性表達(dá) 。 這些證據(jù)表明， HLF 是穩(wěn)定存在于 CD4? TRM 的特征性轉(zhuǎn)錄因子。

作者 使用 Hlf?/? 小鼠，進(jìn)行抗原重復(fù)暴露后發(fā)現(xiàn) CD4? TRM 的數(shù)量顯著減少 。 Hlf 缺失導(dǎo)致組織內(nèi) CD4? TRM 數(shù)量大幅下降，而循環(huán)記憶 T 細(xì)胞影響較小。 HLF 缺失改變關(guān)鍵分子 的表達(dá)，其中 S1PR1 上調(diào)（促進(jìn)細(xì)胞離開組織） 以及 CD69 下調(diào)（失去駐留優(yōu)勢(shì)） 。 這意味著 HLF 缺失導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)法留在組織內(nèi) ， 促炎反應(yīng)明顯減弱 。 HLF 缺失的 CD4? TRM 顯著減少 IL-5 、 IL-13 、 IL-17A 、 IFN-γ 的產(chǎn)生 ； 降低肺部嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn) ， 減輕組織纖維化 。 這些結(jié)果表明 HLF 是維持 CD4? TRM 促炎功能與組織駐留的關(guān)鍵因子。

研究結(jié)合 RNA-seq 、 ATAC-seq 、 ChIP-seq 等技術(shù)，系統(tǒng)解析了 HLF 的作用機(jī)制。 作者發(fā)現(xiàn) HLF 直接促進(jìn)組織駐留程序 。 HLF 直接結(jié)合并上調(diào)關(guān)鍵基因 CD69 ， 抑制 S1PR1 介導(dǎo)的組織外流 ； 上調(diào) Bhlhe40 ， 調(diào)控炎癥因子表達(dá)與代謝平衡 ； 并上調(diào) 其他駐留相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（ Fosb 、 Rbpj 、 Rora 等） 。 這些基因在 TRM 形成中具有重要作用。 另外 HLF 結(jié)合并抑制如下基因的開放染色質(zhì)區(qū)域，以減少其表達(dá) S1pr1 Klf2 Ccr7 Tcf7 。 通過(guò)這一機(jī)制， HLF 形成類似 “ 駐留鎖定機(jī)制 ” ：既增強(qiáng)駐留信號(hào)，又抑制外流信號(hào)。這種雙向調(diào)控解釋了為何 HLF 對(duì) TRM 形成具有決定性影響。

研究進(jìn)一步分析了嗜酸性鼻炎患者鼻息肉組織 ，發(fā)現(xiàn) HLF? CD4? TRM 在病灶組織中高度富集 。 免疫染色顯示 CD4? T 細(xì)胞中大量表達(dá) HLF ； 明顯共表達(dá) CD69 ； 同時(shí)伴隨 IL-5 、 IL-13 、 BHLHE40 的高表達(dá) 。 而外周血 T 細(xì)胞幾乎不表達(dá) HLF 。 作者在 多種慢性炎癥疾病中 也 觀察到 HLF? TRM ， 包括特發(fā)性肺纖維化 ， 炎癥性腸病 ， 重度過(guò)敏性結(jié)膜炎 ， 原發(fā)性硬化性膽管炎 。 這些數(shù)據(jù)均 表明 HLF 是跨組織、跨疾病的 CD4? TRM 促炎調(diào)控因子。

該項(xiàng)研究首次揭示了HLF如何通過(guò)調(diào)控染色質(zhì)開放狀態(tài)和關(guān)鍵基因表達(dá)，決定CD4? TRM的組織駐留特性和促炎潛能，從而在慢性炎癥中發(fā)揮核心作用。作為連接組織微環(huán)境與免疫應(yīng)答的重要調(diào)控節(jié)點(diǎn)， HLF 的發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì) TRM 生物學(xué)的理解，也為未來(lái)開發(fā)針對(duì)慢性炎癥的新型免疫調(diào)控策略提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

10.1126/science.adp0714

制版人： 十一

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