撰文 | 楚雨蕁

結(jié)直腸癌是全球最常見的胃腸道惡性腫瘤 ， 死亡率位居世界第二 ，尤其是 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向治療發(fā)展較為有限 ， 絕大多數(shù)結(jié)直腸癌對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療表現(xiàn)耐藥 【1】 。 單細(xì)胞RNA測序技術(shù)的出現(xiàn)為解析癌癥異質(zhì)性開辟了新途徑 ， 中性粒細(xì)胞在結(jié)直腸癌瘤內(nèi)及間質(zhì)區(qū)域高度富集 ， 與CD8 + T細(xì)胞存在空間共定位，具有促瘤與抗瘤的雙重功能，并能在免疫治療作用下獲得抗腫瘤表型 【2】 。 但 基于10x Genomics平臺的結(jié)直腸癌類似研究 普遍 存在中性粒細(xì)胞 數(shù)據(jù) 缺失 的現(xiàn)象 【3-4】 ，因此，對結(jié)直腸癌患者中性粒細(xì)胞的深入表征 將為結(jié)直腸癌治療耐藥背景下 髓系-淋 系 細(xì)胞間相互作用提供全新見解。

近日，來自奧地利因斯布魯克醫(yī)科大學(xué) Zlatko Trajanoski 團(tuán)隊(duì)在 Cancer Cell 雜志上發(fā)表了文章 Single-cell integration and multi-modal profiling reveals phenotypes and spatial organization of neutrophils in colorectal cancer ， 通過整合來自650名患者、1,670份樣本的76個結(jié)直腸癌單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)集，共涉及427萬個細(xì)胞， 并補(bǔ)充和納入 低mRNA含量的免疫細(xì)胞的單細(xì)胞數(shù)據(jù)以及包含370萬個細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜和70萬個細(xì)胞蛋白質(zhì)組圖譜的多模態(tài)空間單細(xì)胞腫瘤微環(huán)境數(shù)據(jù) ， 構(gòu)建了一個大規(guī)模結(jié)直腸癌單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜。基于這一大數(shù)據(jù)資源，確定了免疫表型特征，鑒定髓系 細(xì)胞 表達(dá) 模式 ，并對中性粒細(xì)胞（包括其空間微環(huán)境定量特征）進(jìn)行了系統(tǒng)表征。

首先， 研究者們 以61種主要細(xì)胞類型/狀態(tài) 描繪 結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境的高分辨率圖譜，揭示了不同的細(xì)胞類型組成模式?；谀[瘤微環(huán)境的單細(xì)胞組成， 研究者們進(jìn)一步對 腫瘤 進(jìn)行精細(xì) 分類，將患者分為四種腫瘤免疫表型：免疫荒漠型 （ immune deserted ） 、髓系細(xì)胞主導(dǎo)型 （ myeloid ） 、B細(xì)胞主導(dǎo)型 （ B cell ） 和T細(xì)胞主導(dǎo)型 （ T cell ） 。此外， 研究者們通過non-negative matrix factorization (NMF) 鑒定出髓系基因 共 表達(dá) 程序，該程序 涵蓋 對 細(xì)胞周期、上皮細(xì)胞相互作用、代謝活動以及環(huán)境信號響應(yīng)，例如熱休克/未折疊蛋白反應(yīng)、干擾素反應(yīng)與缺氧應(yīng)答 水平的衡量 。 所鑒定的 四種免疫調(diào)節(jié)程序 博愛闊 ：免疫抑制反應(yīng) （ immunosuppressive response ） 、炎癥反應(yīng) （inflammatory response） ，以及B細(xì)胞/漿細(xì)胞相互作用 （the consensus programs B cell/plasma cell interaction） 和T細(xì)胞相互作用 （T cell interaction） 的 基因共表達(dá) 程序。這些免疫調(diào)節(jié)程序揭示了腫瘤微環(huán)境中先天性與適應(yīng)性免疫細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)。中性粒細(xì)胞的 基因共表達(dá) 程序以 IL1A 和 IL1B 等炎癥基因，以及 OLR1 、 VEGFA 、 PLAU 等腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞標(biāo)志物為特征， 值得注意的是，中性粒細(xì)胞高度異質(zhì)性和 T細(xì)胞相互作程序 的高度富集 ，進(jìn)一步支持了中性粒細(xì)胞 可能作為一個兩副“面孔”的靶點(diǎn) 在腫瘤促進(jìn)與抑制中 具有 雙重作用 的觀點(diǎn) 。 考慮到三級淋巴結(jié)構(gòu)的重要性， 研究者們也 分析 了 B細(xì)胞 亞群，可以 通過靶向B細(xì)胞開辟有前景的治療途徑。

其次， 研究者 對結(jié)直腸癌患者不同區(qū)室中的中性粒細(xì)胞亞群進(jìn)行了表征，并發(fā)現(xiàn)了具有顯著免疫治療意義的HLA-DRA + 腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞表型，該表型具有抗原呈遞特征，且與更好的生存結(jié)局相關(guān)。 不僅如此，研究者們 揭示了血液中短壽命中性粒細(xì)胞群體與結(jié)直腸癌組織中長壽命中性粒細(xì)胞群體的異質(zhì)性， 提示結(jié)直腸癌組織 慢性炎癥微環(huán)境的特征。 進(jìn)一步 利用 結(jié)直腸癌 患者來源 的 類器官， 研究者們 提供了基因型與免疫表型關(guān)聯(lián)的證據(jù)， 揭示 KRAS突變腫瘤能將中性粒細(xì)胞極化為促腫瘤表型。

研究者們聯(lián)合 單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組分析揭示了細(xì)胞通過不同細(xì)胞組成構(gòu)建功能性細(xì)胞微環(huán)境。其中特別值得關(guān)注的是一個中性粒細(xì)胞富集的微環(huán)境， 結(jié)果提示 中性粒細(xì)胞通過IL-1信號通路與成纖維細(xì)胞相互作用 ，然而 這類髓系 細(xì)胞主導(dǎo)型 結(jié)構(gòu)形成的驅(qū)動因素尚不明確，值得在結(jié)直腸癌及其他實(shí)體瘤背景下開展進(jìn)一步研究。

最后，通過結(jié)直腸癌原位小鼠模型， 研究者們 發(fā)現(xiàn)腫瘤來源信號可調(diào)控骨髓中的中性粒細(xì)胞，提示腫瘤誘導(dǎo)的粒細(xì)胞生成作用。此外， 研究者們發(fā)現(xiàn) Siglec-F + 中性粒細(xì)胞 在小鼠結(jié)直腸癌浸潤比例高而在外周循環(huán)中很少 。因此，通過對骨髓和/或腫瘤微環(huán)境進(jìn)行靶向干預(yù)，有望利用中性粒細(xì)胞重編程實(shí)現(xiàn)更有效的癌癥治療。

綜上， 本研究 整合了 大規(guī)模結(jié)直腸癌單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組 數(shù)據(jù)，并構(gòu)建單細(xì)胞分辨率結(jié)直腸癌圖譜（ 可通過cell-x-gene平臺 https://crc.icbi.at 進(jìn)行交互式探索）,這一高分辨率結(jié)直腸癌圖譜的開發(fā)利用，有望為開發(fā)針對免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)答不足的結(jié)直腸癌患者的聯(lián)合療法奠定基礎(chǔ)。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.003

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., Soerjomataram, I., and Jemal, A. (2024). Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74, 229 – 263. https:// doi.org/10.3322/caac.21834.

2. Governa, V., Trella, E., Mele, V., Tornillo, L., Amicarella, F., Cremonesi, E.,Muraro, M.G., Xu, H., Droeser, R., Da¨ ster, S.R., et al. (2017). The Interplay Between Neutrophils and CD8+ T Cells Improves Survival in Human Colorectal Cancer. Clin. Cancer Res. 23 , 3847–3858. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-2047.

3. Hirschhorn, D., Budhu, S., Kraehenbuehl, L., Gigoux, M., Schro¨ der, D.,Chow, A., Ricca, J.M., Gasmi, B., De Henau, O., Mangarin, L.M.B., et al. (2023). T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants. Cell 186 , 1432–1447.e17. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.007.

4. Va¨ yrynen, J.P., Lau, M.C., Haruki, K., Va¨ yrynen, S.A., Dias Costa, A.,Borowsky, J., Zhao, M., Fujiyoshi, K., Arima, K., Twombly, T.S., et al.(2020). Prognostic Significance of Immune Cell Populations Identified by Machine Learning in Colorectal Cancer Using Routine Hematoxylin and Eosin-Stained Sections. Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 26 , 4326–4338. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-0071.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！