神經(jīng)元需要大量能量來工作，而線粒體就是細胞的“能量工廠”。但科學家不清楚：這些線粒體在大腦中是如何分布的？它們的位置和形狀是隨意的，還是跟神經(jīng)元類型、活動水平有關？

近日，耶魯大學Damon A. Clark研究團隊在《Science》雜志發(fā)表了“Spatial and morphological organization of mitochondria in neurons across a connectome”揭示了年神經(jīng)元在連接組中線粒體的空間與形態(tài)組織。

利用果蠅全腦電子顯微鏡連接組圖譜，作者發(fā)現(xiàn)：線粒體的形狀和位置并非隨機，而是高度依賴神經(jīng)元類型和所用神經(jīng)遞質，甚至可作為識別神經(jīng)元的“細胞指紋”。它們在軸突或樹突中的定位非常精準（誤差僅2–3微米）且不同神經(jīng)元及其亞細胞區(qū)域有各自固定的分布模式。更重要的是，線粒體傾向于聚集在活動頻繁或突觸密集的區(qū)域。在小鼠視覺皮層中也觀察到類似的細胞類型特異性，盡管具體規(guī)則略有不同。這項研究揭示：線粒體不僅是能量工廠，更是連接神經(jīng)環(huán)路結構與功能的“亞細胞信標”。

圖一 在果蠅LC視覺投射神經(jīng)元中可視化線粒體

要理解大腦如何工作，光看神經(jīng)元之間的“連線”（突觸）還不夠，還得看支撐這些連接的“能量站”：線粒體。

電子顯微鏡連接組不僅能重建神經(jīng)環(huán)路，還保留了線粒體等亞細胞結構的高清圖像。雖然知道線粒體會聚集在突觸附近供能，但它們在不同神經(jīng)元中是如何系統(tǒng)性分布的？形狀和位置是否具有規(guī)律？又如何與環(huán)路功能匹配？這些問題長期不清楚。

作者利用果蠅半腦連接組這一超大規(guī)模數(shù)據(jù)集（包含約25,000個神經(jīng)元、10萬多個線粒體），聚焦于已知功能的視覺投射神經(jīng)元（LC細胞）。這些神經(jīng)元結構清晰、類型明確、數(shù)量充足，非常適合分析。

研究發(fā)現(xiàn)：線粒體的形態(tài)和定位并非隨機，而是高度依賴神經(jīng)元類型，并精準對應其突觸分布和功能需求。

圖二 線粒體形態(tài)具有神經(jīng)元區(qū)段和神經(jīng)元類型的特異性

作者利用果蠅和小鼠的高分辨率電子顯微鏡連接組數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析了數(shù)十萬個線粒體的形態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)：線粒體的形狀（如大小、圓潤度、復雜度）并非隨機，而是高度依賴神經(jīng)元類型和神經(jīng)遞質類型，甚至能作為識別細胞身份的“指紋”。

在果蠅視覺神經(jīng)元中，不同類型的細胞（如LC4 vs LC11）在線粒體體積和形狀上存在明顯差異；GABA能神經(jīng)元的線粒體普遍比多巴胺能的小。更驚人的是，僅憑一段幾十微米長神經(jīng)纖維中的線粒體形態(tài)，機器學習模型就能較準確地判斷該神經(jīng)元屬于哪種類型或使用哪種神經(jīng)遞質。

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這種特異性不僅存在于果蠅，在小鼠皮層中同樣成立：興奮性與抑制性神經(jīng)元的線粒體形態(tài)截然不同，分類準確率高達99%。

此外，同一神經(jīng)元的不同部分（樹突、軸突、連接段）雖然線粒體形態(tài)有區(qū)段特征，但不同類型神經(jīng)元之間的差異模式在各區(qū)段中高度一致，提示存在一種“全局調控機制”統(tǒng)一設定整顆神經(jīng)元的線粒體形態(tài)。

簡言之：線粒體不只是能量工廠，它們的“長相”藏著神經(jīng)元的身份密碼，并在進化上保守，為連接組研究提供了新的細胞識別工具。

圖三 線粒體在突觸前的定位與自發(fā)活動和連接性相關

作者接下來探究：線粒體在大腦中的分布是否與神經(jīng)活動和環(huán)路連接有關？

他們首先發(fā)現(xiàn)，不同腦區(qū)的線粒體密度和突觸密度高度一致并且與該區(qū)域的自發(fā)神經(jīng)活動（如鈣信號波動），尤其是“有多少突觸靠近線粒體”和“每個突觸分配到多少線粒體體積”這兩個指標，最能預測活動強弱。

這提示兩種可能：要么線粒體增強了突觸功能，使活動更強；要么活躍的突觸主動“吸引”線粒體聚集。無論哪種機制，都說明線粒體與突觸活動緊密耦合。

更關鍵的問題是：線粒體是否偏好某些特定類型的突觸？比如，是否更愿意靠近某些特定下游目標的突觸？

結果發(fā)現(xiàn)：5-羥色胺能神經(jīng)元的突觸最“受寵”，線粒體覆蓋度最高；多巴胺能和章魚胺能神經(jīng)元的突觸則較少被覆蓋。

進一步分析顯示，大多數(shù)神經(jīng)元投向不同靶細胞的突觸在線粒體覆蓋上差異不大。但有一個例外：肯揚細胞（Kenyon cells，果蠅學習記憶的關鍵神經(jīng)元）。它們投向不同靶標的突觸，線粒體覆蓋度差異顯著且穩(wěn)定，說明線粒體的定位可能由突觸后靶標的身份決定。

這表明：線粒體不僅響應整體活動水平，還可能參與調控特定神經(jīng)連接的功能特異性，為理解突觸多樣性提供了新視角。

總結

本研究開發(fā)的定量與機器學習方法，不僅揭示了線粒體形態(tài)和定位的細胞類型特異性，還可推廣至其他亞細胞結構分析。隨著連接組數(shù)據(jù)日益豐富，這類方法將助力發(fā)現(xiàn)細胞組織新規(guī)律，并闡明亞細胞結構如何支撐神經(jīng)環(huán)路功能。

文章來源

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads6674

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