撰文 | 格格

腫瘤免疫微環(huán)境 (TIME) 是一個(gè)復(fù)雜的空間生態(tài)系統(tǒng)，由癌細(xì)胞和多種非惡性細(xì)胞類型（如免疫細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等）組成，這些細(xì)胞被嵌入一個(gè)改變的外泌體基質(zhì)中【1】。TIME對(duì)癌癥進(jìn)展和免疫治療響應(yīng)至關(guān)重要，但傳統(tǒng)解析方法（如多重免疫熒光mIF）成本高昂、通量低，難以大規(guī)模應(yīng)用【2】。H&E染色切片雖成本低、普及度高，但無法直接反映細(xì)胞功能狀態(tài)。如何從H&E切片中提取腫瘤微環(huán)境信息成為關(guān)鍵挑戰(zhàn)【3】。最近，基礎(chǔ)模型的出現(xiàn)進(jìn)一步放大了這種潛力，因?yàn)锳I已經(jīng)通過從大量病理圖像中進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練而證明了其優(yōu)越性能。這種AI進(jìn)展表明，學(xué)習(xí)指示空間分辨率蛋白激活的病理特征是可行的【4】。

近日，來自微軟研究院Hoifung Poon和Sheng Wang等團(tuán)隊(duì)在Cell雜志發(fā)表題為Multimodal AI generates virtual population for tumor microenvironment modeling的研究論文。該研究旨在利用多模態(tài)AI技術(shù)，通過將H&E組織學(xué)圖像轉(zhuǎn)化為虛擬的多重免疫熒光圖像，從而構(gòu)建腫瘤免疫微環(huán)境的虛擬人群，并進(jìn)行大規(guī)模的臨床發(fā)現(xiàn)和患者分層。

為了克服mIF技術(shù)在腫瘤微環(huán)境研究中的局限性，研究人員開發(fā)了GigaTIME，一個(gè)基于多模態(tài)AI的框架。該框架利用H&E組織學(xué)圖像，通過訓(xùn)練大量配對(duì)的H&E和mIF數(shù)據(jù)，學(xué)習(xí)將H&E圖像轉(zhuǎn)換為虛擬mIF圖像，從而構(gòu)建腫瘤免疫微環(huán)境的虛擬人群。GigaTIME應(yīng)用于來自14,256名患者的H&E圖像，生成了299,376張?zhí)摂MmIF全切片圖像，涵蓋了21個(gè)蛋白通道。此外，研究人員還使用TCGA數(shù)據(jù)庫生成了一個(gè)獨(dú)立的虛擬人群，以驗(yàn)證GigaTIME的泛化能力。

為了評(píng)估GigaTIME的性能，研究人員將其與CycleGAN進(jìn)行了比較，并使用了Dice分?jǐn)?shù)、皮爾遜相關(guān)系數(shù)和滑動(dòng)窗口激活比較等指標(biāo)評(píng)估了三種不同粒度（像素級(jí)、細(xì)胞級(jí)和切片級(jí)）的轉(zhuǎn)換保真度。結(jié)果表明，GigaTIME在21個(gè)蛋白通道中的15個(gè)通道上顯著優(yōu)于CycleGAN，在Dice分?jǐn)?shù)和皮爾遜相關(guān)系數(shù)方面表現(xiàn)出更高的保真度。GigaTIME生成的虛擬mIF圖像在空間模式上與實(shí)際mIF圖像高度一致，并能有效地捕捉多種免疫和腫瘤標(biāo)志物的空間分布和相互作用。

通過分析GigaTIME生成的虛擬人群，研究人員發(fā)現(xiàn)了1234個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)，這些關(guān)聯(lián)將21個(gè)GigaTIME轉(zhuǎn)換的虛擬蛋白通道與20個(gè)臨床生物標(biāo)志物聯(lián)系起來，涵蓋了泛癌、癌癥類型和癌癥亞型水平。在泛癌水平上，研究人員發(fā)現(xiàn)了與腫瘤突變負(fù)荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、KMT2D突變等基因組改變相關(guān)的TIME相關(guān)通道的激活增加。在癌癥類型水平上，研究人員在腦癌、肺癌和大腸癌等癌癥類型中發(fā)現(xiàn)了大量的關(guān)聯(lián)，這些關(guān)聯(lián)通常是特定于特定癌癥類型的。在癌癥亞型水平上，虛擬人群揭示了組織學(xué)特異性關(guān)聯(lián)，這些關(guān)聯(lián)通常難以在小型隊(duì)列中檢測到。

除了臨床生物標(biāo)志物外，研究人員還通過GigaTIME轉(zhuǎn)換的虛擬蛋白激活對(duì)病理分期和患者分層進(jìn)行了系統(tǒng)性的研究。在泛癌水平上，研究人員發(fā)現(xiàn)了蛋白通道與病理分期（T、N和 M）之間的顯著關(guān)聯(lián)，這與先前的研究結(jié)果一致。在癌癥類型水平上，這些蛋白-分期關(guān)聯(lián)在不同癌癥類型中差異很大，這突出了組織學(xué)背景在解釋生物標(biāo)志物-基因組關(guān)聯(lián)方面的重要性。研究人員還發(fā)現(xiàn)，GigaTIME轉(zhuǎn)換的虛擬蛋白激活足以將患者分為具有顯著不同的生存軌跡的亞組，并且整合所有21個(gè)虛擬蛋白通道的GigaTIME簽名在患者分層方面優(yōu)于單個(gè)虛擬蛋白通道。

圖1 利用AI技術(shù)構(gòu)建腫瘤微環(huán)境的虛擬人群模型

總之，該研究利用多模態(tài)AI技術(shù)成功構(gòu)建了腫瘤免疫微環(huán)境的虛擬人群，并揭示了其空間和組合蛋白激活模式，為大規(guī)模臨床發(fā)現(xiàn)和患者分層提供了新的工具，并推動(dòng)精準(zhǔn)免疫腫瘤學(xué)的發(fā)展。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01312-1

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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3. De Matos, L.L., Trufelli, D.C., De Matos, M.G.L., and da Silva Pinhal, M.A. (2010). Immunohistochemistry as an important tool in biomarkers detection and clinical practice. Biomark.Insights5, 9-20.

4. de Haan, K., Zhang, Y., Zuckerman, J.E., Liu, T., Sisk, A.E., Diaz, M.F.P., Jen, K.Y., Nobori, A., Liou, S., Zhang, S., et al. (2021). Deep learning-based transformation of h&e stained tissues into special stains.Nat. Commun.12, 4884.

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