幾十年來，我們一直將人類基因組視為一個整齊的、一維的字母串——A、T、C、G——就像一個解釋一切的生物條形碼。這雖然方便，但也容易讓人誤解。因為在細胞核內(nèi)，DNA并不是老老實實地排成一條直線。它折疊、環(huán)繞、纏繞，并將自己塞進一個不斷變化的染色質(zhì)折紙中，決定了哪些基因可以發(fā)聲，哪些基因被壓制。

這正是西北大學(xué)和4D核組計劃新研究的重點：基因組的幾何形狀與其序列同樣重要，甚至更重要。

“理解基因組如何在三維中折疊和重組對于理解細胞的功能至關(guān)重要，”共同通訊作者、分子醫(yī)學(xué)的杜安和蘇珊·伯納姆教授馮躍說?！斑@些圖譜讓我們看到基因組結(jié)構(gòu)如何在空間和時間上調(diào)節(jié)基因活動。”

這項研究發(fā)表在《自然》上，將DNA視為一個動態(tài)的控制系統(tǒng)，而不是靜態(tài)的說明書——這是一個積極影響細胞行為的系統(tǒng)。在這個模型中，基因組的3D“布線”影響著從干細胞命運決定到基因調(diào)控失常和疾病出現(xiàn)時發(fā)生的一切。

為了以非常細致的方式捕捉這種結(jié)構(gòu)，研究團隊對人類胚胎干細胞和成纖維細胞進行了分析，將多種基因組技術(shù)結(jié)合在一起，形成高分辨率的3D肖像。頭條結(jié)果讓人震驚：

• 每種細胞類型中有超過140,000個染色質(zhì)環(huán)，這些環(huán)確定了將遠程調(diào)控區(qū)域與基因物理接觸的錨定元素。
• 精細解析的染色體域分類法，已與其精確的核鄰域進行了映射。
• 單細胞高分辨率3D基因組模型，描繪了單個基因相對于其調(diào)控元素和染色質(zhì)環(huán)境的位置。

讓人感到不安的是：沒有兩個細胞以完全相同的方式折疊它們的基因組。即使在同一種細胞類型中，染色質(zhì)的景觀也會有所不同——這些變化并不是表面的。它們影響著核心過程，如轉(zhuǎn)錄（細胞讀取其遺傳腳本）和DNA復(fù)制。

“基因組不是靜態(tài)的，而是動態(tài)的。隨著細胞的功能、分裂和對信號的響應(yīng)，其結(jié)構(gòu)會發(fā)生變化，這種折疊直接影響哪些基因會被開啟或關(guān)閉，”岳解釋道。

映射如此復(fù)雜的事物就像試圖從衛(wèi)星圖像、街道照片和交通模式中重建一座城市——每個視角都捕捉到不同的真相，但又都遺漏了一些本質(zhì)。因此，研究人員不僅生成了地圖；他們還對映射工具本身進行了基準(zhǔn)測試，壓力測試不同檢測方法在檢測環(huán)、域邊界和核定位微妙變化方面的效果。這聽起來像是方法論的腳注，但其實并不是。對于結(jié)構(gòu)基因組學(xué)以及任何希望從基因組結(jié)構(gòu)中開發(fā)診斷或治療的生物技術(shù)公司來說，這都是一本實用的操作手冊。

更好的檢測選擇意味著更好的實驗，減少噪音，加快迭代。

然后團隊更進一步：他們開發(fā)了能夠預(yù)測DNA如何折疊的計算工具，僅依靠序列。不需要實驗支架。這為一些能迅速吸引投資者注意的機會打開了大門——一種預(yù)測遺傳變異如何扭曲3D基因組結(jié)構(gòu)，以及這種扭曲可能對基因表達造成的影響的方法，而不必每次都建立完整的實驗管道。

“與人類疾病相關(guān)的大多數(shù)變異位于非編碼區(qū)域。理解這些變異對基因表達的影響至關(guān)重要。3D基因組為預(yù)測哪些基因可能受到致病性變化影響提供了框架，”岳說。

這對醫(yī)學(xué)的重要性，以及與長壽相關(guān)的生物技術(shù)觀點

基因組的錯誤折疊不僅是學(xué)術(shù)問題。在包括白血病和腦腫瘤在內(nèi)的癌癥中，已經(jīng)觀察到3D結(jié)構(gòu)的改變，其中調(diào)控環(huán)和域邊界可以以切換致癌程序、保持腫瘤抑制因子靜默的方式重新連接。如果你能識別這些結(jié)構(gòu)性故障——并且，至關(guān)重要的是，找到將它們推回去的方法——你就談?wù)摿艘环N不同類型的干預(yù)。

這不是簡單的癥狀管理，而是電路修復(fù)。

這就是表觀遺傳藥物和染色質(zhì)調(diào)節(jié)策略開始看起來不再像笨拙的工具，而更像精密儀器的地方：這些化合物理論上可以重塑基因組結(jié)構(gòu)，并恢復(fù)更健康的基因調(diào)控模式。

對于生物技術(shù)公司和投資者來說，影響非常廣泛：

• 基于結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的診斷，不僅通過序列變異檢測疾病風(fēng)險，還通過基因組的物理排列方式。
• 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)管道，通過3D接觸將非編碼變異與下游基因靶點連接起來，從而改善變異解讀。
• 藥物發(fā)現(xiàn)機會，專注于將染色質(zhì)結(jié)構(gòu)作為治療手段——特別是在調(diào)控在細胞看起來“生病”之前就失效的疾病中。

超越腫瘤學(xué)，這種邏輯同樣適用于發(fā)育障礙和遺傳疾病，其中染色質(zhì)區(qū)域的微妙干擾可以產(chǎn)生巨大的影響。而且，由于許多與長壽相關(guān)的表型——細胞衰老、干細胞耗竭、失調(diào)的修復(fù)——位于基因表達程序的下游，3D基因組映射開始看起來像基礎(chǔ)設(shè)施，而不是裝飾。

這里更大的轉(zhuǎn)變是概念性的?；蚪M的功能不能僅僅通過字母的排列來推斷。它的形狀是代碼的一部分。環(huán)、邊界、區(qū)室——這是決定什么程序運行、何時運行以及運行強度的操作系統(tǒng)。

展望未來，岳的團隊希望從制圖和預(yù)測轉(zhuǎn)向干預(yù)——測試這些結(jié)構(gòu)是否可以被故意調(diào)節(jié)，包括使用表觀遺傳抑制劑。

“我們的下一個目標(biāo)是探索如何針對這些結(jié)構(gòu)進行靶向和調(diào)節(jié)，使用藥物（如表觀遺傳抑制劑），”他說。

隨著3D基因組圖譜變得更加清晰——以及預(yù)測模型在從序列模擬結(jié)構(gòu)方面變得更好——轉(zhuǎn)化的機會增多。這是一個基礎(chǔ)生物學(xué)與生物技術(shù)的機會開始以一種非常值得投資的方式交匯的時刻：從機制到靶點，從變異到功能，從結(jié)構(gòu)到治療的更清晰路徑。

基因組不僅僅是寫出來的，它還是折疊起來的。