記憶儲存在一類被稱為“印跡細胞”（engram cells）的特化細胞中，但這一過程背后的分子機制仍不清楚。

2025年12月19日，韓國基礎科學研究所Bong-Kiun Kaang在Science Advances發(fā)表：Growth hormone is required for hippocampal engram cell maturation，揭示了生長激素是海馬記憶印跡細胞成熟所必需的。

作者發(fā)現(xiàn)，在小鼠齒狀回中，印跡細胞內啟動生長激素（GH）合成的初始翻譯過程對其成熟至關重要。通過使用翻譯抑制劑進行時間進程實驗，發(fā)現(xiàn)這一關鍵分子在學習過程中會立即被翻譯。鑒定出生長激素正是這一關鍵因子——它在記憶鞏固開始后的最初幾分鐘內，特異性地在印跡細胞中被翻譯出來。利用顯性負性突變（G118R）阻斷GH活性會阻礙印跡細胞的成熟；而促進活動依賴性的GH攝取，則可緩解因翻譯抑制所導致的印跡細胞成熟缺陷。綜上所述，作者的研究結果表明，生長激素是海馬印跡細胞成熟的關鍵介導因子。

圖一 印跡細胞成熟始于學習發(fā)生之時

為確定記憶印跡細胞成熟的時程窗口，作者提出：學習并非在經歷結束后才啟動，而是在過程中就已開始。他們利用蛋白質合成抑制劑茴香霉素在小鼠情境恐懼訓練的不同時間點給藥，將記憶鞏固劃分為三個階段：學習中（初始）、學習后早期和晚期。

結果：

只有當三個階段同時被阻斷時，齒狀回的印跡細胞才完全無法成熟：其樹突棘密度未增強、突觸前遞質釋放概率無提升（PPR和mEPSC頻率不變）、突觸后特性（如AMPA/NMDA比、蘑菇型棘比例）也與非印跡細胞無異；更重要的是，即使光遺傳激活這些細胞也無法引發(fā)記憶相關的僵直行為。而只要保留任一階段（尤其是學習期間的初始翻譯），印跡細胞就能獲得部分功能并支持記憶提取。值得注意的是，學習前注射茴香霉素并不影響動物當時的學習表現(xiàn)或CA1神經元的鈣反應，說明記憶獲取本身不依賴新蛋白合成，但印跡細胞要成為長期記憶的“有效載體”，必須從學習發(fā)生的那一刻起就啟動蛋白質合成，記憶的“硬件”是在經歷中實時構建的，而非事后補裝。

圖二 生長激素在活躍神經元中局部翻譯驅動印跡成熟

接下來，作者探索驅動印跡細胞成熟的分子機制?；谲钕忝顾貙嶒炋崾娟P鍵翻譯發(fā)生在學習過程中或剛結束時，他們重新分析了小鼠海馬在學習期間的翻譯組數(shù)據（核糖體保護片段/RNA-seq），發(fā)現(xiàn)學習后5分鐘翻譯效率發(fā)生顯著變化。

腦聲常談建立了多個《動物模型構建與行為評估》交流群，群內分享各種經典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

結果：

通過多變量分析篩選出翻譯效率升高且評分突出的基因，功能富集結果顯示生長激素受體復合物顯著富集，其中生長激素（GH）得分最高且該富集僅出現(xiàn)在翻譯組、未見于轉錄組，表明調控發(fā)生在翻譯層面。已有研究提示GH可增強突觸功能并參與印跡分配。為驗證其作用，作者在情境恐懼訓練后立即檢測海馬GH蛋白，發(fā)現(xiàn)其呈稀疏斑塊狀分布，與印跡細胞特征一致。進一步利用CRISPR-Cas9敲除神經元GH或局部注射茴香霉素，均阻斷了訓練后GH信號上升，證實GH在齒狀回內被局部翻譯。最后，結合c-fos mRNA原位雜交與GH免疫染色發(fā)現(xiàn)：只有高度活躍（細胞核和細胞質均有c-fos mRNA），而低活性細胞則無GH信號。這表明，GH是在學習中被特異性地在活躍神經元中翻譯，可能驅動印跡細胞成熟。

圖三 生長激素可挽救茴香霉素引起的印跡細胞成熟和記憶障礙

研究發(fā)現(xiàn)，外源性GH需被神經元內化后才能發(fā)揮類似作用。

結果：

實驗顯示，在電刺激下，外源His標記的rhGH可被海馬顆粒細胞特異性內化并增強突觸前遞質釋放（表現(xiàn)為配對脈沖比降低和mEPSC頻率升高）。在恐懼學習后，高度活躍的印跡細胞（c-fos mRNA核質雙陽性）能有效內化腹腔注射的rhGH。更重要的是，在蛋白質合成被茴香霉素阻斷的情況下，急性補充rhGH可部分挽救印跡細胞的成熟缺陷：包括恢復樹突棘密度、突觸前功能及光遺傳激活下的記憶提取能力且這些效應僅限于激活的印跡細胞，不改變細胞數(shù)量，也不依賴整體翻譯恢復。此外，GH的作用在雌雄小鼠中均存在，無性別特異性。結果表明，GH通過活動依賴的內化機制，在印跡細胞中局部發(fā)揮促成熟作用。

該研究揭示，GH可能通過逆向信號增強突觸前功能。即使在蛋白質合成被抑制時，外源GH仍能部分挽救印跡成熟，提示其作用依賴內源性大麻素和肌動蛋白聚合等快速機制。此外，GH還廣泛調節(jié)神經可塑性，影響位置細胞活動與環(huán)境編碼。這些發(fā)現(xiàn)確立了GH作為記憶鞏固早期關鍵介質的角色，為深入解析印跡細胞成熟和記憶形成的分子通路提供了新方向。

文章來源

10.1126/sciadv.aec7836

腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設備局限，開發(fā)手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎工具轉化為創(chuàng)新實驗方案。產品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現(xiàn)精細化數(shù)據采集，助力科研人員以創(chuàng)造性思維發(fā)掘簡易儀器的潛在科研價值。