記憶儲(chǔ)存在一類被稱為“印跡細(xì)胞”（engram cells）的特化細(xì)胞中，但這一過程背后的分子機(jī)制仍不清楚。

2025年12月19日，韓國基礎(chǔ)科學(xué)研究所Bong-Kiun Kaang在Science Advances發(fā)表：Growth hormone is required for hippocampal engram cell maturation，揭示了生長激素是海馬記憶印跡細(xì)胞成熟所必需的。

作者發(fā)現(xiàn)，在小鼠齒狀回中，印跡細(xì)胞內(nèi)啟動(dòng)生長激素（GH）合成的初始翻譯過程對其成熟至關(guān)重要。通過使用翻譯抑制劑進(jìn)行時(shí)間進(jìn)程實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這一關(guān)鍵分子在學(xué)習(xí)過程中會(huì)立即被翻譯。鑒定出生長激素正是這一關(guān)鍵因子——它在記憶鞏固開始后的最初幾分鐘內(nèi)，特異性地在印跡細(xì)胞中被翻譯出來。利用顯性負(fù)性突變（G118R）阻斷GH活性會(huì)阻礙印跡細(xì)胞的成熟；而促進(jìn)活動(dòng)依賴性的GH攝取，則可緩解因翻譯抑制所導(dǎo)致的印跡細(xì)胞成熟缺陷。綜上所述，作者的研究結(jié)果表明，生長激素是海馬印跡細(xì)胞成熟的關(guān)鍵介導(dǎo)因子。

圖一 印跡細(xì)胞成熟始于學(xué)習(xí)發(fā)生之時(shí)

為確定記憶印跡細(xì)胞成熟的時(shí)程窗口，作者提出：學(xué)習(xí)并非在經(jīng)歷結(jié)束后才啟動(dòng)，而是在過程中就已開始。他們利用蛋白質(zhì)合成抑制劑茴香霉素在小鼠情境恐懼訓(xùn)練的不同時(shí)間點(diǎn)給藥，將記憶鞏固劃分為三個(gè)階段：學(xué)習(xí)中（初始）、學(xué)習(xí)后早期和晚期。

結(jié)果：

只有當(dāng)三個(gè)階段同時(shí)被阻斷時(shí)，齒狀回的印跡細(xì)胞才完全無法成熟：其樹突棘密度未增強(qiáng)、突觸前遞質(zhì)釋放概率無提升（PPR和mEPSC頻率不變）、突觸后特性（如AMPA/NMDA比、蘑菇型棘比例）也與非印跡細(xì)胞無異；更重要的是，即使光遺傳激活這些細(xì)胞也無法引發(fā)記憶相關(guān)的僵直行為。而只要保留任一階段（尤其是學(xué)習(xí)期間的初始翻譯），印跡細(xì)胞就能獲得部分功能并支持記憶提取。值得注意的是，學(xué)習(xí)前注射茴香霉素并不影響動(dòng)物當(dāng)時(shí)的學(xué)習(xí)表現(xiàn)或CA1神經(jīng)元的鈣反應(yīng)，說明記憶獲取本身不依賴新蛋白合成，但印跡細(xì)胞要成為長期記憶的“有效載體”，必須從學(xué)習(xí)發(fā)生的那一刻起就啟動(dòng)蛋白質(zhì)合成，記憶的“硬件”是在經(jīng)歷中實(shí)時(shí)構(gòu)建的，而非事后補(bǔ)裝。

圖二 生長激素在活躍神經(jīng)元中局部翻譯驅(qū)動(dòng)印跡成熟

接下來，作者探索驅(qū)動(dòng)印跡細(xì)胞成熟的分子機(jī)制?；谲钕忝顾貙?shí)驗(yàn)提示關(guān)鍵翻譯發(fā)生在學(xué)習(xí)過程中或剛結(jié)束時(shí)，他們重新分析了小鼠海馬在學(xué)習(xí)期間的翻譯組數(shù)據(jù)（核糖體保護(hù)片段/RNA-seq），發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)后5分鐘翻譯效率發(fā)生顯著變化。

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結(jié)果：

通過多變量分析篩選出翻譯效率升高且評分突出的基因，功能富集結(jié)果顯示生長激素受體復(fù)合物顯著富集，其中生長激素（GH）得分最高且該富集僅出現(xiàn)在翻譯組、未見于轉(zhuǎn)錄組，表明調(diào)控發(fā)生在翻譯層面。已有研究提示GH可增強(qiáng)突觸功能并參與印跡分配。為驗(yàn)證其作用，作者在情境恐懼訓(xùn)練后立即檢測海馬GH蛋白，發(fā)現(xiàn)其呈稀疏斑塊狀分布，與印跡細(xì)胞特征一致。進(jìn)一步利用CRISPR-Cas9敲除神經(jīng)元GH或局部注射茴香霉素，均阻斷了訓(xùn)練后GH信號上升，證實(shí)GH在齒狀回內(nèi)被局部翻譯。最后，結(jié)合c-fos mRNA原位雜交與GH免疫染色發(fā)現(xiàn)：只有高度活躍（細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)均有c-fos mRNA），而低活性細(xì)胞則無GH信號。這表明，GH是在學(xué)習(xí)中被特異性地在活躍神經(jīng)元中翻譯，可能驅(qū)動(dòng)印跡細(xì)胞成熟。

圖三 生長激素可挽救茴香霉素引起的印跡細(xì)胞成熟和記憶障礙

研究發(fā)現(xiàn)，外源性GH需被神經(jīng)元內(nèi)化后才能發(fā)揮類似作用。

結(jié)果：

實(shí)驗(yàn)顯示，在電刺激下，外源His標(biāo)記的rhGH可被海馬顆粒細(xì)胞特異性內(nèi)化并增強(qiáng)突觸前遞質(zhì)釋放（表現(xiàn)為配對脈沖比降低和mEPSC頻率升高）。在恐懼學(xué)習(xí)后，高度活躍的印跡細(xì)胞（c-fos mRNA核質(zhì)雙陽性）能有效內(nèi)化腹腔注射的rhGH。更重要的是，在蛋白質(zhì)合成被茴香霉素阻斷的情況下，急性補(bǔ)充rhGH可部分挽救印跡細(xì)胞的成熟缺陷：包括恢復(fù)樹突棘密度、突觸前功能及光遺傳激活下的記憶提取能力且這些效應(yīng)僅限于激活的印跡細(xì)胞，不改變細(xì)胞數(shù)量，也不依賴整體翻譯恢復(fù)。此外，GH的作用在雌雄小鼠中均存在，無性別特異性。結(jié)果表明，GH通過活動(dòng)依賴的內(nèi)化機(jī)制，在印跡細(xì)胞中局部發(fā)揮促成熟作用。

該研究揭示，GH可能通過逆向信號增強(qiáng)突觸前功能。即使在蛋白質(zhì)合成被抑制時(shí)，外源GH仍能部分挽救印跡成熟，提示其作用依賴內(nèi)源性大麻素和肌動(dòng)蛋白聚合等快速機(jī)制。此外，GH還廣泛調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，影響位置細(xì)胞活動(dòng)與環(huán)境編碼。這些發(fā)現(xiàn)確立了GH作為記憶鞏固早期關(guān)鍵介質(zhì)的角色，為深入解析印跡細(xì)胞成熟和記憶形成的分子通路提供了新方向。

文章來源

10.1126/sciadv.aec7836

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