小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種起源于支氣管黏膜上皮Kulchitsky細(xì)胞的異源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是肺癌中侵襲性最強(qiáng)的亞型，約 占肺癌的 15%-20% 。 2019 年 SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)公布了 1973 年 -2010 年 肺癌 5年的生存率 ，研究發(fā)現(xiàn) 4 種不同病理類型的肺癌的 5 年生存率都呈增加的趨勢(shì)， SCLC 的改善卻甚微， 僅為2.8%-7.2% 。

全文概要

局限期

1.T1-2N0患者可考慮手術(shù)切除，超過(guò)T1-2N0考慮同步/序貫化放療

2.ADRIATIC研究：III期，同步放化療后度伐利尤單抗維持，OS顯著延長(zhǎng)

3.一項(xiàng)研究：II期，同步放化療后阿替利珠單抗維持，OS無(wú)改善

廣泛期

一線方案

4.IMpower133研究：III期，阿替利珠單抗+化療 vs 化療，OS延長(zhǎng)

5.CASPIAN研究：III期，度伐利尤單抗+化療 vs 化療，OS延長(zhǎng)

6.CAPSTONE-1研究：III期，阿得貝利單抗+化療 vs 化療，OS延長(zhǎng)

7.ASTRUM-005研究：III期，斯魯利單抗+化療 vs 化療，OS延長(zhǎng)

8.EXTENTORCH研究：III期，特瑞普利單抗+化療 vs 化療，OS延長(zhǎng)

9.RATIONALE-312研究：III期，替雷利珠單抗+化療 vs 化療，OS延長(zhǎng)

后線方案

10.DeLLphi-304研究：III期，tarlatamab vs 化療，OS為13.6 vs 8.3個(gè)月

11.IDeate-Lung01研究：II期，I-DXd，ORR為48.2%、OS為10.3個(gè)月

12.兩項(xiàng)研究：II期，蘆比替定，復(fù)發(fā)＞6個(gè)月，ORR高達(dá)60.6%；復(fù)發(fā)≤6個(gè)月，ORR高達(dá)35.2%

13.ATLANTIS研究：III期，蘆比替定具安全性更優(yōu)優(yōu)勢(shì)

14.ALTER1202研究：II期，安羅替尼 vs 安慰劑，OS延長(zhǎng)

NSCLC轉(zhuǎn)SCLC

15.EGFR合并TP53、RB1突變，治療后易轉(zhuǎn)化為SCLC

SCLC分子亞型

16.根據(jù)4種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的表達(dá)水平，可分為四種分子亞型

既往治療手段

2023年中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）制定的SCLC臨床指南推薦T1-2N0患者可考慮手術(shù)切除，術(shù)后N1-2患者接受輔助放療，術(shù)后輔助放療同步或序貫均可。不過(guò)幾乎2/3的SCLC確診時(shí)處于晚期，失去手術(shù)或根治的機(jī)會(huì)，化療依然是標(biāo)準(zhǔn)療法。自1980年以來(lái)，依托泊苷聯(lián)合鉑類，結(jié)合胸部放療是SCLC的一線金標(biāo)準(zhǔn)治療方案。雖然初期SCLC患者對(duì)放化療特別敏感，但是大部分患者會(huì)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而死亡。目前臨床應(yīng)用中二線化療方案為拓?fù)涮婵邓幬镏委煟‥P方案標(biāo)準(zhǔn)30年未被動(dòng)搖，IP方案是可選的標(biāo)準(zhǔn)方案，AP方案療效不及傳統(tǒng)藥物）。

2017年世界肺癌大會(huì)（WCLC）報(bào)道了一項(xiàng)基于美國(guó)、歐洲、日本人群的ES-SCLC治療模式的真實(shí)世界臨床研究，94%的ES-SCLC一線治療選擇含鉑化療方案，順鉑+伊立替康方案在日本更為廣泛使用。平均19%的ES-SCLC接受了二線治療，在鉑類耐藥的患者中，二線依然接受含鉑化療方案的比例分別為：美國(guó)27%、歐洲11%、日本36%。即使順鉑敏感的患者，美國(guó)及歐洲二線治療方案中選拓?fù)涮婵档母鼮槌Ｒ?jiàn)。此外， 該真實(shí)世界研究提示當(dāng)前SCLC的二線治療模式缺乏，療效差 。

綜上，SCLC一線復(fù)發(fā)率高，二線方案有限且療效差，三四線之后幾乎無(wú)公認(rèn)的治療方案，因此改善SCLC的治療一直是臨床棘手的問(wèn)題，亟待探索新的藥物。

治療新進(jìn)展

01

免疫治療

局限期

ADRIATIC研究

ADRIATIC是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照3期試驗(yàn)中，旨在評(píng)估在接受放化療后未進(jìn)展的局限期小細(xì)胞肺癌患者中給予度伐利尤單抗（±tremelimumab）輔助治療的療效及安全性。研究結(jié)果顯示，度伐利尤單抗組和安慰劑組中位PFS分別為16.6個(gè)月 vs 9.2個(gè)月【HR=0.76（97.195% CI，0.59~0.98；P=0.02）】。中位OS分別為55.9個(gè)月 vs 33.4個(gè)月【HR=0.73（98.321%CI，0.54~0.98；P=0.01）】。

一項(xiàng)II研究

本項(xiàng)隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)旨在研究阿替利珠單抗在LS-SCLC患者放化療（CRT）后進(jìn)行鞏固治療是否能延長(zhǎng)其生存期。中位隨訪45.1個(gè)月后，從隨機(jī)分組開始計(jì)算的中位OS在阿替利珠單抗組為43.3個(gè)月，觀察組為38.8 個(gè)月（HR 1.14，95% CI 0.76-1.72；p=0.5）。

一線（聯(lián)合化療）

IMpower133研究

IMpower133研究[1]：為一個(gè)全球性Ⅰ/Ⅲ期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將403例初治的廣泛期SCLC患者隨機(jī)等比分組，分別給予Atezolizumab+EP方案4個(gè)周期誘導(dǎo)化療，序貫Atezolizumab維持治療(201例)或EP方案+安慰劑治療(202例)，序貫安慰劑維持治療并且隨訪，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)或不再臨床獲益。該研究的主要終點(diǎn)為OS以及研究者評(píng)估的PFS。

結(jié)果顯示，中位隨訪13.9個(gè)月，Atezolizumab顯著延長(zhǎng)OS(中位OS，12.3個(gè)月 vs. 10.3個(gè)月，HR=0.70，95%CI0.54~0.91，P=0.007)，兩組中位PFS分別為5.2個(gè)月和4.3個(gè)月(HR=0.77，95%CI 0.62~0.96，P=0.02)。此外，Atezolizumab聯(lián)合用藥的安全性與已報(bào)道的單藥的安全性一致，無(wú)新的發(fā)現(xiàn)。

IMpower133終結(jié)了ES-SCLC 30年來(lái)治療無(wú)進(jìn)展的困境，可以稱之為ES-SCLC治療史上的里程碑。

CASPIAN研究

CASPIAN研究[2]：是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的全球多中心臨床試驗(yàn)，針對(duì)廣泛期SCLC患者的一線治療，在全球22個(gè)國(guó)家的200多個(gè)中心進(jìn)行。臨床計(jì)劃招募805例未經(jīng)系統(tǒng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，分成三組：一組接受雙免疫（度伐利尤單抗+CTLA-4抗體）+化療；一組接受度伐利尤單抗+化療；一組單獨(dú)使用化療。

目前，只公布了度伐利尤單抗+化療（鉑-依托泊苷）組和單獨(dú)化療（鉑-依托泊苷）組的數(shù)據(jù)，試驗(yàn)中使用固定劑量的度伐利尤單抗(1500mg)，每3周給藥一次，共4個(gè)周期，同時(shí)聯(lián)合化療，然后每4周給藥一次，直至疾病進(jìn)展。

在生存期方面：在度伐利尤單抗+化療組聯(lián)合組中，中位OS為13.0個(gè)月，而化療單藥組為10.3個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)27%。另外，無(wú)論是12個(gè)月的OS率還是18個(gè)月的OS率，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組與化療相比同樣具有顯著的優(yōu)勢(shì)，分別為53.7%和39.8%，33.9%和24.7%。

在ORR方面：度伐利尤單抗聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比同樣具有優(yōu)勢(shì)，分別為67.9%和57.6%。度伐利尤單抗聯(lián)合化療組在12個(gè)月時(shí)仍然有22.7%的患者持續(xù)應(yīng)答，而化療組僅為6.3%。說(shuō)明度伐利尤單抗聯(lián)合化療方案有更強(qiáng)，更持久的抗腫瘤效果。

安全性方面：在CASPIAN研究中，兩組之間整體安全性相似，3或4級(jí)不良事件、導(dǎo)致停藥的不良事件以及導(dǎo)致死亡的不良事件的比例相似，甚至在嚴(yán)重不良事件發(fā)生率方面，度伐利尤單抗聯(lián)合化療療法還優(yōu)于單純化療（任何級(jí)別：31% vs 36%；3~4級(jí)：22%vs 26%）。總體來(lái)說(shuō)，免疫治療相關(guān)不良事件大多是低級(jí)別的，可以通過(guò)指南推薦的治療進(jìn)行管理和控制。

CAPSTONE-1研究

CAPSTONE-1研究[3]：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期試驗(yàn)，旨在比較阿得貝利單抗/安慰劑聯(lián)合卡鉑和依托泊苷作為ES-SCLC一線治療的有效性和安全性【阿得貝利單抗（SHR-1316）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種新型全人源化IgG4抗PD-L1單克隆抗體】。關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)是年齡在 18-75 歲之間，既往未經(jīng)治療的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的 ES-SCLC 和PS評(píng)分為0-1分的患者。符合條件的患者被隨機(jī)分配 (1:1) 接受 4 至 6 個(gè)周期的卡鉑（AUC5，D1）和依托泊苷（100mg/m2,D1-D3）使用 adebrelimab（20 mg/kg，D1）或匹配的安慰劑，然后使用 adebrelimab 或安慰劑進(jìn)行維持治療。。主要終點(diǎn)是接受至少一劑研究藥物的患者的總生存期。在接受治療的人群中分析了安全性。亞組分析分層因素為肝轉(zhuǎn)移（是vs否）、腦轉(zhuǎn)移（是vs否）和LDH（正常vs升高）。

OS

PFS

截止至2021年10月8日，所有患者中位隨訪時(shí)間為13.5個(gè)月。入組的462例患者中，230例分配至阿得貝利單抗組，232例分配至安慰劑組。兩組人群基線特征平衡。研究結(jié)果顯示，阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，中位總生存期（OS）達(dá)15.3個(gè)月（vs 化療12.8個(gè)月），2年生存率達(dá)31.3%（vs化療 17.2%），中位無(wú)疾病進(jìn)展期（PFS）達(dá)5.8個(gè)月，相較于化療組顯著降低患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)33%。在試驗(yàn)中，阿得貝利單抗聯(lián)合化療的安全性與之前同類臨床試驗(yàn)一致，與對(duì)照組安慰劑聯(lián)合化療相比患者≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率相當(dāng)。

ASTRUM-005研究

ASTRUM-005研究為一項(xiàng)在既往未接受過(guò)治療的ES-SCLC患者中開展的比較斯魯利單抗聯(lián)合化療（卡鉑-依托泊苷）及安慰劑聯(lián)合化療（卡鉑-依托泊苷）的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心、III期臨床研究。納入的患者按照2:1的比例隨機(jī)分為兩組，分別接受靜脈輸注斯魯利單抗或安慰劑聯(lián)合化療，每三周一次，直至疾病進(jìn)展、死亡、毒性不耐受、受試者撤回知情同意，或出現(xiàn)方案規(guī)定的其他情況（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）。研究的主要終點(diǎn)為總生存期（OS）。

研究結(jié)果：截至2021年10月22日，本研究共入組585名合格的患者（斯魯利單抗組，n=389；安慰劑組，n=196），中位隨訪時(shí)間為12.3個(gè)月。斯魯利單抗組和安慰劑組的中位OS分別為15.4個(gè)月（95% CI 13.3-NE）和10.9個(gè)月（95% CI 10.0-14.3），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.63（95% CI 0.49-0.82；p<0.001）。兩組的24個(gè)月總生存率分別為43.1%和7.9%。斯魯利單抗組及安慰劑組經(jīng)獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRRC）依據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的中位PFS分別為5.7和4.3個(gè)月（HR 0.48，95% CI 0.38-0.59）。IRRC依據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的ORR（80.2% vs. 70.4%）及DOR（中位DOR，5.6 vs. 3.2個(gè)月）也能觀察到療效的提升。

兩個(gè)試驗(yàn)組分別有129（33.2%）及54（27.6%）名患者發(fā)生三級(jí)及以上與斯魯利單抗或安慰劑相關(guān)的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）。斯魯利單抗組的免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生率較安慰劑組高，且與已獲批的PD-1/PD-L1單抗相似。

EXTENTORCH研究

EXTENTORCH 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心、III 期臨床研究，在全國(guó) 48 家中心納入 442 例經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）、既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)治療、ECOG 評(píng)分為 0 或 1、且根據(jù) RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)至少存在一個(gè)可測(cè)量腫瘤病灶的患者。根據(jù)性別、ECOG-PS 評(píng)分作為分層因素，患者以 1:1 比例隨機(jī)接受特瑞普利單抗（n = 223）或安慰劑（n = 219）聯(lián)合依托泊苷及鉑類方案誘導(dǎo)治療 4-6 個(gè)周期，此后受試者繼續(xù)接受特瑞普利單抗或安慰劑維持治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)。研究的主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS（RECIST v1.1）和OS；次要終點(diǎn)為盲化獨(dú)立評(píng)審的PFS， ORR， DCR， DoR （緩解持續(xù)時(shí)間），TTR （至緩解時(shí)間）和安全性。

研究結(jié)果顯示：ES-SCLC一線化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合特瑞普利單抗對(duì)比安慰劑， 提供了顯著更好的臨床結(jié)局：中位PFS：5.8 vs. 5.6 個(gè)月，HR=0.667(95%CI：0.539 ，0.824)， p=0.0002；中位OS：14.6 vs. 13.3 個(gè)月，HR=0.798(95%CI：0.648 ，0.982)，p=0.0327。特瑞普利單抗聯(lián)合化療整體耐受性可，安全譜與各單藥一致。

RATIONALE-312研究

(第12項(xiàng)）

后 線

局限期

一線(廣泛期)

后線

02

靶向治療

DeLLphi-304研究

DeLLphi-304研究：這是一項(xiàng)多國(guó)、3期、多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目的是在既往一線鉑類治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者中比較tarlatamab與化療的療效和安全性。截至數(shù)據(jù)截止日期，在tarlatamab組中位隨訪11.2個(gè)月、化療組中位隨訪11.7個(gè)月時(shí)，tarlatamab組患者的OS較化療組顯著延長(zhǎng)（13.6個(gè)月vs 8.3個(gè)月，HR=0.60P<0.001

IDeate-Lung01研究：是一項(xiàng)全球、多中心、隨機(jī)、開放性II期研究，以評(píng)估ifinatamab deruxtecan治療ES-SCLC患者的安全性和有效性。2025WCLC報(bào)道，總體的中位PFS達(dá)到了4.9個(gè)月，中位OS為10.3個(gè)月，9個(gè)月的PFS率和OS率分別為19.3%和59.1%，而在二線患者中，中位PFS達(dá)到了5.6個(gè)月，中位OS則為12.0個(gè)月

(第14項(xiàng))

03

二線新藥（蘆比替定）

SCLC患者一線治療失敗后，少有治療選擇。Zepzelca（Lurbinectedin）PM1183，是海鞘素衍生物，為RNA聚合酶II的抑制劑，能夠與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)上的小溝共價(jià)結(jié)合，抑制RMG1和RMG2，使腫瘤細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中畸變、凋亡、最終減少細(xì)胞增殖。

一項(xiàng)II期研究

一項(xiàng)Ⅱ期研究[4]：是一項(xiàng)單臂、開放、籃式設(shè)計(jì)的Ⅱ期研究，為了評(píng)估含鉑化療失敗后Lurbinectin在SCLC患者中的作用和安全性。自歐洲6國(guó)和美國(guó)的26家醫(yī)院入組患者，給予Lurbinectedin 3.2 mg/m2靜脈輸注1小時(shí)(q21)直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。入組條件：≥18歲；病理證實(shí)的SCLC；ECOG PS評(píng)分0~2分；RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估有可測(cè)量的病灶，無(wú)腦轉(zhuǎn)移；器官功能正常；既往僅接受過(guò)一種化療(洗脫期，本研究開始前至少3周)。主要終點(diǎn)為研究者根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的總緩解率(完全緩解或部分緩解)。

研究結(jié)果：2015年10月16日至2019年1月15日，共105例患者接受了Lurbinectin的治療。中位隨訪17.1個(gè)月(IQR：6.5~25.3個(gè)月)。 試驗(yàn)總?cè)巳旱腛RR為35.2％，響應(yīng)持續(xù)時(shí)間的中位值為5.3個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期的中位值為3.5個(gè)月，65％的患者出現(xiàn)目標(biāo)病灶減小 。 1.其中無(wú)化療期＜90ｄ的人群（ｎ=45），ORR為22.2％，響應(yīng)持續(xù)時(shí)間的中位值為4.7個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期中位值為2.6個(gè)月。 2.無(wú)化療期≥90ｄ的人群（ｎ=60），ORR為45.0％，響應(yīng)持續(xù)時(shí)間的中位值為6.2個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期中位值為4.6個(gè)月。

不良反應(yīng)

安全性：最常見(jiàn)的3~4級(jí)不良事件(無(wú)因果關(guān)系)為血液學(xué)異常，即貧血(9例，9%)、白細(xì)胞減少(30例，29%)、中性粒細(xì)胞減少(48例，46%)和血小板減少(7例，7%)。治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件11例(10%)，其中最常見(jiàn)的為中性粒細(xì)胞減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(各5例)。未見(jiàn)治療相關(guān)的死亡。

另一項(xiàng)II研究[5]

美國(guó)MD Anderson癌癥中心Subbiah等報(bào)告，鉑類敏感的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者，Lurbinectin治療有效，特別是對(duì)無(wú)化療間隔(CTFI)≥180天的患者，其安全性和耐受性均可接受。因此，Lurbinectin可能是另一種有價(jià)值的治療選擇，而不必再次選用鉑類治療。

美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議：針對(duì)一線治療后CTFI≥180天的復(fù)發(fā)性SCLC患者，可再次應(yīng)用一線方案治療。該項(xiàng)II期研究(NCT02454972)納入20例≥18歲的、病理確診的SCLC患者(既往僅接受過(guò)一種含鉑藥物治療，無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，且CTFI≥180天)，給予Lurbinectin 3.2 mg/m2靜脈連續(xù)輸注1小時(shí)(q21)作為二線治療。主要終點(diǎn)為研究者根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的總緩解率(ORR)。前期結(jié)果顯示該治療具有顯著的抗腫瘤活性。

按計(jì)劃進(jìn)行的CTFI≥180天患者子集結(jié)果顯示， ORR為60.0%(95%CI 36.1%~86.9%)，中位的緩解持續(xù)時(shí)間為5.5個(gè)月(95%CI 2.9~11.2個(gè)月)，疾病控制率為95.0%(95%CI 75.1%~99.9%)。 中位的無(wú)進(jìn)展生存期為4.6個(gè)月(95%CI 2.6~7.3個(gè)月)。數(shù)據(jù)刪失率為55.0%，中位總生存期為16.2個(gè)月(95%CI 9.6個(gè)月~未達(dá)到)。1年和2年生存率分別為60.9%和27.1%。最常見(jiàn)的3~4級(jí)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常為血液系統(tǒng)疾病(中性粒細(xì)胞減少癥55.0%，貧血10.0%，血小板減少癥10.0%)，疲勞(10.0%)和肝功能結(jié)果異常增高(GGT升高占10%，ALT和AP升高各占5.0%)。未見(jiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。

ATLANTIS研究[6]

ATLANTIS研究：Ⅲ期臨床研究比較了Lurbinectin／多柔比星聯(lián)合用藥，與拓?fù)涮婵祷?環(huán)磷酰胺／多柔比星／長(zhǎng)春新堿聯(lián)合用藥（CAV，三聯(lián)療法）的療效，試驗(yàn)的主要目標(biāo)為比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的總生存率。

2016年8月-2018年8月，共納入613名患者，被隨機(jī)分配到lurbinectedin+多柔比星組（n=307）或?qū)φ战M（拓?fù)涮婵担琻=127；CAV，n=179）。 中位隨訪24.1個(gè)月后，lurbinectedin聯(lián)合多柔比星組的中位總生存期為8.6個(gè)月，對(duì)照組為7.6個(gè)月（HR 0.97 95%CI 0.82 ~ 1.15，p=0.70）。

OS

試驗(yàn)組和對(duì)照組，因治療相關(guān)不良事件死亡分別為2例（0.6%）和10例（3%），治療相關(guān)的不良事件分別為268例（88%）和266例（92%）。另外，實(shí)驗(yàn)組≥3級(jí)血液學(xué)不良事件發(fā)生率較低（貧血為19% vs 38%；中性粒細(xì)胞減少為37% vs 69%；血小板減少為14% vs 31%）。導(dǎo)致治療中止的治療相關(guān)不良事件的頻率也較低（9% vs 16%）。

與對(duì)照組相比，lurbinectedin聯(lián)合多柔比星未能顯著改善復(fù)發(fā)性SCLC患者的總生存期。然而，在血液學(xué)安全性方面，lurbinectedin聯(lián)合多柔比星優(yōu)于對(duì)照組。

03

保護(hù)劑-Trilaciclib

美國(guó)MD Anderson癌癥中心Ferrarotto等匯總?cè)?xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示， 小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者化療前應(yīng)用CDK4/6抑制劑可降低嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn) 。(2020 NACLC虛擬大會(huì). 摘要號(hào)OA03.08)

三項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入廣泛期SCLC患者，分別接受一線化療、一線化學(xué)免疫治療和挽救性拓?fù)涮婵抵委?，治療前均?lián)用Trilaciclib或安慰劑。主要終點(diǎn)包括嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率(4級(jí)，絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L)和嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間，不考慮G-CSF應(yīng)用情況。

在242例廣泛期SCLC患者中，每次化療前應(yīng)用Trilaciclib，前4個(gè)周期嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率為11.4%，而應(yīng)用安慰劑則為52.9%(P<0.0001)，平均持續(xù)時(shí)間分別為0天和4天(P<0.0001)。

與安慰劑相比，化療前給予Trilaciclib可以始終預(yù)防化療所致的中性粒細(xì)胞減少，且與G-CSF無(wú)關(guān)。對(duì)比聯(lián)合安慰劑治療，聯(lián)合Trilaciclib治療者較少需要G-CSF(28.5% vs. 56.3%，P<0.0001)和ESA(3.3% vs. 11.8%，P=0.0252)。

Trilaciclib組的3~4級(jí)貧血發(fā)生率較低(20.3% vs. 31.9%，P<0.0001)，需輸血人數(shù)較少(14.6% vs. 26.1%，P=0.0254 )。安慰劑組需輸血患者的數(shù)量隨時(shí)間增加，但Trilaciclib組保持不變?；熕鹿撬枰种?中性粒細(xì)胞減少，貧血，血小板減少癥)或膿毒癥相關(guān)的住院，在Trilaciclib組僅4.1%，在安慰劑組則為13.6%(P=0.0088)。

04

抗血管治療

ALTER1202研究[8]

我國(guó)自主原創(chuàng)新藥鹽酸安羅替尼作為新型多靶點(diǎn)小分子TKI 藥物，主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR以及c-Kit等。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心II期臨床研究（ALTER1202, NCT03059797）：這是一項(xiàng)安羅替尼對(duì)照安慰劑三線及三線以上治療SCL的研究，該試驗(yàn)納入120例患者，主要為ESSCLC患者，2:1隨機(jī)分為安羅替尼組（n=82）和安慰劑組（n=38）。結(jié)果顯示，25%的患者入組前就存在腦轉(zhuǎn)移，三線治療的比例為75%。與安慰劑對(duì)比，安羅替尼將主要終點(diǎn)PFS延長(zhǎng)了3.4個(gè)月（4.1個(gè)月vs 0.7個(gè)月），將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了81%（P<0.000,1），疾病控制率從13%提高到71%，這可能與安羅替尼作用于多個(gè)靶點(diǎn)密不可分。該研究另一亮點(diǎn)是PFS的亞組分析中，所有亞組接受安羅替尼治療均有顯著獲益，尤其是對(duì)于腦轉(zhuǎn)移和三線治療的患者獲益更為顯著，腦轉(zhuǎn)移患者的PFS延長(zhǎng)了3個(gè)月（3.8個(gè)月vs 0.8個(gè)月），三線治療的患者PFS延長(zhǎng)了3.4個(gè)月（4.1個(gè)月vs 0.7個(gè)月）。雖然安羅替尼與安慰劑比較，ORR沒(méi)有顯著差異（4.9% vs 2.6%），但卻有很好的疾病控制率，DCR分別為71.6%和13.2%，P<0.0001。安羅替尼組的OS顯著延長(zhǎng)了2.4個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降47%（P=0.021）。

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不良反應(yīng)：安羅替尼與安慰劑的總體治療相關(guān)不良事件（AE）發(fā)生率相似，分別為87.7%和74.4%，最常見(jiàn)的治療相關(guān)性AE為高血壓、厭食、乏力、手足綜合征、促甲狀腺激素升高、白細(xì)胞減少、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等?？傮w來(lái)看，該研究中安羅替尼的不良事件與其他瘤種的研究相似，未發(fā)生非預(yù)期不良事件，耐受性較好。雖然安羅替尼3級(jí)-5級(jí)AE發(fā)生率高于安慰劑（35.8% vs 15.4%），但臨床易于管理。在安羅替尼組，有4例患者因AE劑量調(diào)整，6例因AE停藥，只有1例患者死亡可能與藥物有關(guān)。

NSCLC轉(zhuǎn)SCLC

發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）上的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)【9】，大約3%~10%的EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）會(huì)轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌（SCLC），確診后平均17.8個(gè)月出現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變。

麻省總醫(yī)院Nicolas Marcoux博士等人分析了67名有EGFR突變小細(xì)胞肺癌病史的患者(診斷時(shí)平均年齡為56歲；女性38例)。EGFR突變類型包括外顯子19缺失(n=46)、L858R (n=17)和其他突變(n=4)。58名患者在肺癌初始診斷時(shí)患有NSCLC，SCLC轉(zhuǎn)化前接受過(guò)一種或多種EGFR-TKI治療；其余9例為新發(fā)SCLC或混合組織學(xué)類型。轉(zhuǎn)化前EGF-TKIs治療的中位時(shí)間為15.8個(gè)月（1.3-53.4），SCLC轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間為17.8個(gè)月(95% CI：14.3~26.2)。

59例患者在首次出現(xiàn)SCLC時(shí)就進(jìn)行了組織基因分型，所有患者都保持了原來(lái)的EGFR突變。19例既往EGFR T790M陽(yáng)性患者中，15例轉(zhuǎn)化時(shí)為T790野生型。此外，轉(zhuǎn)化為SCLC后最常見(jiàn)的突變?yōu)門P53（79%）、RB1（58%）和PIK3CA（27%），部分患者再次出現(xiàn)NSCLC克隆。

基線特征

轉(zhuǎn)化后治療：1.依托泊苷聯(lián)合鉑類方案的總有效率為54%（53例治療，46例可評(píng)估），即使之前接受過(guò)鉑化療也高應(yīng)答（10例患者中有8例，80%），PFS為3.4個(gè)月。2.紫杉醇類（紫杉醇、多西他賽和白蛋白紫杉醇）方案（其中66.7%為單藥）的總有效率50%（20例可評(píng)估），PFS為2.7個(gè)月。3.PD-1/PD-L1方案的總有效率0%（17例）。雖然其中52%的患者使用了EGFR-TKI，但都是聯(lián)合化療或在化療之后維持治療。

轉(zhuǎn)化為SCLC后的中位隨訪8.1個(gè)月時(shí)，45例患者死亡（67%）。自診斷為轉(zhuǎn)移性肺癌之后的中位OS為31.5個(gè)月，轉(zhuǎn)化為SCLC之后的中位OS為10.9個(gè)月。

SCLC分子亞型 -了解

根據(jù)SCLC原發(fā)人類腫瘤、異種移植瘤、癌細(xì)胞系和基因工程小鼠模型等研究[10]，4種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的表達(dá)水平，可將小細(xì)胞肺癌可分為四種分子亞型：SCLC-A型（ASCL1高表達(dá)），SCLC-N型（NeuroD1高表達(dá)），SCLC-Y型（YAP1高表達(dá)）和SCLC-P型（POU2F3高表達(dá)）， 其中A型和N型屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 。P亞型和Y亞型，這兩種亞型的SCLC均缺少神經(jīng)內(nèi)分泌特征，是為非神經(jīng)內(nèi)分泌的SCLC。 【A型SCLC發(fā)生與NOTCH信號(hào)通路失活有關(guān)，該通路上的配體如MYCL、BCL2、SOX2和DLL3是藥物研究的熱門靶點(diǎn)。N型與原癌基因MYC表達(dá)有關(guān)，INSM1和HES6是藥物研究的熱門靶點(diǎn)?！?/p>

四種亞型免疫組化及病理學(xué)特征[11]：采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)174例小細(xì)胞肺癌組織中ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1的表達(dá)。這些標(biāo)記所定義的亞型與組織學(xué)特征、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記(突觸素、嗜鉻粒素A、CD56、INSM1)以及其他小細(xì)胞肺癌標(biāo)記(包括神經(jīng)內(nèi)分泌表型相關(guān)標(biāo)記DLL3)的表達(dá)相關(guān)。研究結(jié)果顯示，ASCL1和NEUROD1的表達(dá)分布為：ASCL1+/NEUROD1-41%，ASCL1+/NEUROD1+37%，ASCL1-/NEUROD1+8%，ASCL1-/NEUROD1-14%。根據(jù)相對(duì)表達(dá)，69%的病例為ASCL1顯性，17%為NeUROD1顯性。POU2F3在7%的小細(xì)胞肺癌中表達(dá)，與ASCL1和NEUROD1互斥。YAP1在小細(xì)胞肺癌中低水平表達(dá)，主要在混合型小細(xì)胞肺癌中表達(dá)，并不排斥其他亞型。ASCL1顯性和NEUROD1顯性亞型均與神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物/DLL3相關(guān)，而POU2F3和其他ASCL1/NEUROD1雙陰性腫瘤為神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物/DLL3低表達(dá)。

參考文獻(xiàn)

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