上海市胸科醫(yī)院有一批長期生存的晚期肺癌患者，平均生存時間達7.8年，最長的已有22年。他們獲益于肺癌診療進展，亦是中國肺癌研究走在世界前列的例證。

撰文 | 燕小六

今年是103歲張先生（化名）被確診晚期轉(zhuǎn)移性肺癌的第22年——這和我國醫(yī)學界開展肺癌精準治療的時長，幾乎一致。

“前兩天，老先生還來我的門診定期復查，總體狀況很好。”11月6日，張先生的主診醫(yī)生、上海市胸科醫(yī)院（上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院）呼吸內(nèi)科韓寶惠教授回憶。

此前，上海市胸科醫(yī)院剛舉行了一場特殊的“患者見證會”，一批長期生存的晚期肺癌患者來到現(xiàn)場。其平均生存時間達7.8年，最長的如張先生般，確診至今已22年。

近年來，肺癌治療格局發(fā)生翻天覆地的變化，一系列重磅研究的出爐大大改變了臨床實踐。韓寶惠是見證者、參與者，也是治療范式的革新者。他介紹，通過靶向、免疫等精準治療，晚期肺癌的5年生存率已從不足5%，提高到近30%。

“在以化療為主的時代，晚期肺癌的中位生存期不足12個月。而現(xiàn)在，一部分患者單純靠口服藥，就能長期控制疾病，使得不治之癥變成慢性病。”韓寶惠告訴“醫(yī)學界”。

近日，上海市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科韓寶惠教授出席患者見面會/圖源：上海市胸科醫(yī)院

不可手術(shù)患者也能長期生存

“我們在臨床工作上，必須講究理論結(jié)合實際，在實踐中發(fā)現(xiàn)新問題、研究問題，再反過來解決問題。”這是中國科學院院士裘法祖在生前最后一次演講報告中所述。

這句話也是韓寶惠數(shù)十年來對肺癌探究的縮寫。

1989年，韓寶惠考取上海醫(yī)科大學（現(xiàn)復旦大學上海醫(yī)學院）肺內(nèi)科研究生，從此一頭埋進肺癌相關(guān)研究中。

讀研期間，他關(guān)注到臨床疾病譜變化和學術(shù)前沿信息，在國內(nèi)多次發(fā)文探討肺癌免疫治療。博士畢業(yè)后，他發(fā)表國內(nèi)第一篇《癌性胸液過繼性免疫治療的實驗與臨床研究》文章。工作期間赴美進修，讀博士后，他亦專攻腫瘤免疫治療方向。

1994年，韓寶惠進入上海胸科醫(yī)院。當時我國肺癌發(fā)病率明顯上升，但治療仍“千人一面”：早期靠手術(shù)，晚期只能做傳統(tǒng)放化療。

“我們科室做過統(tǒng)計。初診患者若因出現(xiàn)癥狀而就診，75%以上都是晚期肺癌。”韓寶惠感慨，那時學界盛傳一句話，“看晚期肺癌的醫(yī)生，沒有超過一年的患者朋友”。

2000年后，情況不一樣了。靶向治療、免疫治療等陸續(xù)出現(xiàn)，包括肺癌在內(nèi)，多種癌癥逐步進入“精準治療”時代。

2003年，開篇所述的張老先生找到韓寶惠。老人是河南醫(yī)科大學的眼科教授，被診斷為腎癌雙肺轉(zhuǎn)移，肺部彌漫著芝麻粒大小的病灶。介于其80多歲，身體情況較差，當?shù)蒯t(yī)生認為難以做化療。

“當時，我們從上海市科委申請到課題，利用人體免疫細胞、抑制癌細胞增殖，是免疫治療的一種。患者主動找上門，想?yún)⑴c相關(guān)研究�！表n寶惠記得，體外擴增免疫細胞再回輸，僅僅兩次，張先生的肺內(nèi)病灶明顯改善。

基于這一課題，韓寶惠及團隊共招募28例晚期肺癌患者，展開化療聯(lián)合樹突狀細胞/細胞因子誘導的殺傷細胞（DC/CIK）治療。研究組的癌癥癥狀進展時間（TTP）較對照組顯著延長。進一步的前瞻性隨機對照研究將樣本量擴大至60例、增加給藥次數(shù)，亦獲得積極結(jié)果。

同期，越來越多和肺癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因突變浮出水面，與之相關(guān)的藥物研發(fā)快速進展。韓寶惠及團隊參與、嘗試了不同的靶向藥研究。

2007年前后，時年57歲的毛阿姨被確診晚期肺癌并發(fā)腦轉(zhuǎn)移，還被查出EGFR突變。在中國患者中，這是最常見的基因突變類型。進入靶向藥臨床試驗至今已18年，毛阿姨用藥情況良好。最新一次CT顯示，其體內(nèi)腫瘤病灶已經(jīng)“消失”。

七八年前，鄭先生被查出肺癌并發(fā)骨轉(zhuǎn)移，基因檢測顯示ALK陽性，當時能用的藥物不多。他也參加了臨床研究組，目前肺部病灶縮小80%，骨轉(zhuǎn)移幾乎消失。

過去20多年，EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、NTRK1-3等肺癌9大核心驅(qū)動基因靶向藥物陸續(xù)獲批上市。上海市胸科醫(yī)院均有深入研究。

僅“十四五”期間，該院牽頭的肺癌臨床研究多達184項，其中牽頭國內(nèi)中心合作142項，國際多中心合作42項。迄今，該院共完成20多項肺癌適應(yīng)證的建立。

韓寶惠亦領(lǐng)銜、參與多個項目。他牽頭開展的肺癌領(lǐng)域首個三線治療藥物多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑和國內(nèi)首個生物類似物貝伐單抗臨床研究，更是結(jié)束了進口藥物的壟斷局面。

“通過精準治療，晚期肺癌患者的生存情況大幅改寫�！表n寶惠告訴“醫(yī)學界”，尤其是新型靶向藥能透過血腦屏障、治療腦轉(zhuǎn)移，解決了長期生存面臨的最大障礙。以第三代靶向藥為例，約50%的用藥患者預期生存時間能達到4年，其中約5%能活過10年。

“放在以前，這是不敢想象的�！表n寶惠說。

圖源：上海市胸科醫(yī)院

中國肺癌研究已走在世界前列

那些長期生存患者是韓寶惠展開進一步研究的“靈感繆斯”。

2003年，上海胸科醫(yī)院參與一項國際多中心臨床研究，招募晚期非小細胞肺癌、有EGFR基因突變的患者。晚期肺癌患者陳阿姨幸運入組。

今年11月5日，陳阿姨完成最近一次門診復查，還抽空參加了長期生存患者的見證會，狀態(tài)非常好�！�22年過去，她一直在使用該次研究提供的靶向藥，沒換過其他藥�！表n寶惠說，像陳阿姨這樣，一種藥能用二十多年的，是千里挑一的幸運兒，也是很好的課題。

迄今，醫(yī)學界仍未攻克靶向藥物獲得性耐藥、長期安全性等難題。其機制復雜，包括靶點本身的再次突變、旁路激活、細胞類型轉(zhuǎn)化等。

韓寶惠及團隊看到一些眉目，比如基因突變的“豐度值”“異質(zhì)性”。

若把身體視為一座“城市”，癌細胞是在其間作亂的“幫派”，而“豐度”就是某個幫派占所有“市民”（細胞）的比例。一般情況下，豐度值越高，說明攜帶特定突變基因的細胞越多。

但有些時候，體內(nèi)的癌細胞會分好幾伙人，各有各的“壞法”，即發(fā)生不同的基因突變。這就是“異質(zhì)性”，是癌癥難治、容易復發(fā)的原因之一。

一般情況下，癌癥患者出現(xiàn)單純的基因突變、豐度高，那針對性的靶向治療效果就強。反之，豐度低，異質(zhì)性強，效果會打折扣。

韓寶惠及團隊將這一發(fā)現(xiàn)融入日常診療中�！凹词故峭砥诨颊�，腫瘤負荷高，若基因突變豐度高、能耐受治療，那初始階段就要提高治療強度，盡可能多地殺死腫瘤細胞數(shù)量、降低負荷。這是目前國內(nèi)外肺癌治療的共識�！彼嬖V“醫(yī)學界”。

他還把人工智能（AI）引入診斷、治療中，以提高方案的科學性、可靠性和效率。

在臨床決策時，肺癌一線治療可以參考各種指南。問題是患者對一線、二線治療耐藥后，后續(xù)治療往往沒有明確方案。各大指南或推薦患者參加臨床研究，或提示“根據(jù)接診醫(yī)生經(jīng)驗”。

“AI能派上大用場。它可以分析前序治療產(chǎn)生耐藥的通路、機制，結(jié)合大數(shù)據(jù)，推薦一個供參考的解決方案�！表n寶惠解釋，如今，肺癌可以根據(jù)靶點驅(qū)動基因、免疫狀況、細胞類型、不同基因合并情況等，分成十幾種不同類型。藥物、方案選擇要求更高的專業(yè)性、更豐富的精準診療經(jīng)驗。

在他看來，中國在肺癌診療方面，已經(jīng)于全球“名列前茅”。一方面，我國精確診斷的速度更快，從影像學檢查、病理活檢，到出具病理報告、基因檢測報告，僅需兩周左右，遠遠短于國際上4—6周的慣例。

另一方面，AI讀片已大范圍運用于我國影像科、病理科等日常工作，也有助于加速精確診斷。

舉例來說，患者反復過敏、咳嗽，肺泡里有痰液潴留，低劑量螺旋CT掃描提示磨玻璃影。AI快速讀片后，會圈出解剖區(qū)域內(nèi)的異常。影像科醫(yī)生隨即跟進，進一步篩選、分析這是痰液沒排干凈、局部炎癥，還是惡性組織。這樣能大大節(jié)省時間、提高效率。

為更多晚期患者尋找“解藥”

“這些年，我國肺癌相關(guān)研究在國際上的聲音很響亮。很多時候，國際上提出新的理念、治療靶點等，中國則率先拿出驗證結(jié)果。國外同行很羨慕我們做臨床研究的速度、質(zhì)量�！表n寶惠自豪地說。

遺憾也是有的。在靶點發(fā)現(xiàn)、基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化等方面，他坦言，我國還需要向國外同行學習�！耙簿褪钦f，在0到1階段，美國等做得很好；但1到100方面，中國更領(lǐng)先。”

發(fā)現(xiàn)新靶點這件事，非常重要。韓寶惠解釋，發(fā)現(xiàn)一個新的靶點驅(qū)動基因，學界就可以根據(jù)這個靶點、信號通路，合成新型藥物，為更多肺癌患者帶來新的希望。

“肺癌里有個硬骨頭，叫KRAS基因突變，約占非小細胞肺癌的25%，曾被稱為‘不可成藥’的靶點，患者預后差，化療、免疫治療都不靈�！表n寶惠回憶。

上海胸科醫(yī)院團隊瞄準這一靶點，在國內(nèi)率先開展新型靶向藥的臨床研究，并于STTT（IF=52.7）發(fā)表研究結(jié)果。在受試患者中，超過一半的人腫瘤出現(xiàn)明顯縮小，疾病控制率達到89%。

韓寶惠告訴“醫(yī)學界”，他相信未來一部分肺癌將完全擺脫手術(shù)，癌癥將真正變成一種像高血壓、糖尿病一樣的慢性病。

而他及團隊的下一步研究重點，旨在不同類型的肺癌賽道上，不斷提升臨床治療的精準性，篩選出最佳的治療策略。包括在聯(lián)合治療成為主流的大前提下，明確一線治療該選什么樣的組合，以便把疾病控制時間拉到最長。

“就像結(jié)核病一樣，早期都靠外科治療，而隨著藥物等不斷創(chuàng)新，手術(shù)被淘汰，患者僅憑口服藥就能治愈。肺癌治療或也能復制這樣的發(fā)展進程�！表n寶惠說。

來源：醫(yī)學界

校對：蔡 菜

責編：汪 航

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