二型肺泡上皮細(xì)胞 （ type 2 alveolar epithelial cells , AEC2s ） 是肺組織屏障的核心組分， 負(fù)責(zé)合成肺泡表面活性物質(zhì)，也在肺部損傷修復(fù)過(guò)程發(fā)揮干細(xì)胞功能。由于長(zhǎng)期暴露于空氣污染物、病原體等壓力之下， AEC2 通過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量控制系統(tǒng)維持胞內(nèi) 細(xì)胞器的 穩(wěn)態(tài)。 線粒體 作為細(xì)胞 “ 能量工廠 ” ， 其質(zhì)量控制機(jī)制是多層次的，包括線粒體蛋白酶系統(tǒng)、線粒體衍生囊泡降解以及線粒體自噬。越來(lái)越多的證據(jù)表明，線粒體及其相關(guān)組分以細(xì)胞外囊泡（ extracellular vesicles ， EVs ）的形式外排是一種新型線粒體質(zhì)量控制途徑，能夠?qū)⑹軗p的線粒體及時(shí)清除出胞，以 維持 胞內(nèi)線粒體 的 穩(wěn)態(tài)。然而， 目前 尚不明確 AEC2 細(xì)胞 調(diào)控 線粒體穩(wěn)態(tài)的具體機(jī)制。

近日 ，香港中文大學(xué) （深圳） 醫(yī)學(xué)院尹玉新教授團(tuán)隊(duì)在NatureCommunications在線發(fā)表題為Mitochondrial components secretion in extracellular vesicles promotes alveolar epithelial mitochondrial quality control的研究論文。該論文解析G蛋白偶聯(lián)受體C類(lèi)5組成員A（ G protein-coupled receptor class C group 5 member A ， GPRC5A ）在AEC2線粒體質(zhì)量控制中的關(guān)鍵作用。 GPRC5A 通過(guò)介導(dǎo) 線粒體組分 向晚期內(nèi)體的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)含線粒體組分的 EV 分泌 ， 實(shí)現(xiàn) 胞內(nèi)的線粒體 質(zhì)量控制 。 這一過(guò)程對(duì)于維持上皮細(xì)胞的生理活動(dòng) 及 肺組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

研究首先通過(guò)對(duì)已發(fā)表的特發(fā)性肺纖維化患者與健康對(duì)照者肺組織的單細(xì)胞 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肺纖維化患者的 AEC2 細(xì)胞中 GPRC5A 表達(dá)顯著上調(diào)。利用博來(lái)霉素和二氧化硅誘導(dǎo)的小鼠肺損傷與纖維化模型， 研究人員 發(fā)現(xiàn) GPRC5A 全身敲除（ Gprc5a -/- ）小鼠和 AEC2 細(xì)胞特異性敲除 GPRC5A （ Sftpc cre Gprc5a flox/ flox ） 小鼠均表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肺損傷。 進(jìn)一步 研究 發(fā)現(xiàn)， Gprc5a -/- AEC2 細(xì)胞表現(xiàn)出線粒體功能障礙，并在 A549 和 MLE-12 細(xì)胞系中敲低 GPRC5A 后觀察到相似的表型。 這些數(shù)據(jù)表明 ， GPRC5A 在 AEC2 細(xì)胞的線粒體功能維持中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

通過(guò)超分辨成像系統(tǒng)及光電聯(lián)用技術(shù)，研究人員觀察到 GPRC5A 定位于內(nèi)體囊泡膜上，且囊泡內(nèi)存在線粒體組分，從而推測(cè) GPRC5A 可能通過(guò)調(diào)控線粒體外排來(lái)維持線粒體穩(wěn)態(tài)。對(duì)小鼠肺組織來(lái)源的 EVs 進(jìn)行線粒體蛋白定量檢測(cè)，并結(jié)合小顆粒囊泡流式分析，發(fā)現(xiàn) GPRC5A 缺失顯著減少了含線粒體成分的 EVs 分泌。同時(shí)，細(xì)胞內(nèi) GPRC5A 陽(yáng)性囊泡與受損線粒體共定位，進(jìn)一步證實(shí)了 GPRC5A 參與線粒體質(zhì)量控制。在分子機(jī)制上，研究發(fā)現(xiàn) DRP1 介導(dǎo)線粒體斷裂形成線粒體片段，這些片段上富集的 MIRO2 與晚期內(nèi)體膜上的 GPRC5A 結(jié)合，促進(jìn)線粒體片段向晚期內(nèi)體轉(zhuǎn)移，最終通過(guò) EVs 將線粒體組分排出細(xì)胞。該過(guò)程有效降低了 AEC2 細(xì)胞 中線粒體的氧化損傷，有助于維持上皮細(xì)胞的線粒體功能及肺組織穩(wěn)態(tài)。

綜上，該研究 為深入理解 AEC2 細(xì)胞中 多層次 線粒體質(zhì)量控制 體系 提供了 全新的 理論 依據(jù) 。研究 詳細(xì) 解析 了 AEC2 細(xì)胞中 線粒體 組分 向晚期內(nèi)體轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制 ， 證明了 GPRC5A 在維持線粒體 穩(wěn)態(tài) 和細(xì)胞器間通訊中的關(guān)鍵作用 。 基于該研究， 未來(lái)有望為線粒 體功能障礙相關(guān)的 呼吸系統(tǒng) 疾病 開(kāi)發(fā) 以 GPRC5A 為靶標(biāo)的新型治療策略 。

研究 示意 圖

香港中文大學(xué)（深圳）已出站博士后劉博文博士和北京大學(xué)韓玥博士為 該論文 的共同第一作者 ， 香港中文大學(xué)（深圳） 醫(yī)學(xué)院 尹玉新教授 為該論文的通訊作者 。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66901-7

制版人：十一

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