經(jīng)過數(shù)十年的衰老分子機(jī)制研究，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老的吸引力已經(jīng)成為科學(xué)研究和商業(yè)發(fā)展的迫切目標(biāo)。然而，盡管部分重編程技術(shù)如 山中因子 (OSKM) 取得了令人鼓舞的結(jié)果，但安全性問題——特別是與不必要的多能性和腫瘤發(fā)生相關(guān)的問題——限制了其治療應(yīng)用。

通往細(xì)胞年輕化的更清潔途徑

今天，位于劍橋的生物技術(shù)公司 Shift Bioscience 宣布了一種潛在的替代方案：SB000，這是一種新型的單基因靶點(diǎn)，似乎能夠逆轉(zhuǎn)多種細(xì)胞類型的衰老標(biāo)志，而不會(huì)引發(fā)與多能性相關(guān)的去分化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。該研究在一篇 尚未經(jīng)過同行評(píng)審的預(yù)印本 中詳細(xì)介紹，呈現(xiàn)出一個(gè)引人注目的結(jié)果：在甲基組和轉(zhuǎn)錄組年輕化方面與 OSKM 的療效相當(dāng)，但沒有 OSKM 在轉(zhuǎn)化前景中所面臨的與多能性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

Longevity.Technology: 尋找安全有效的細(xì)胞年輕化方法一直受到 OSKM 矛盾的困擾——它在逆轉(zhuǎn)生物年齡方面非常有效，但由于激活多能性通路，治療使用的風(fēng)險(xiǎn)卻過高。Shift Bioscience 確定 SB000 作為單基因替代方案，代表了該領(lǐng)域的潛在轉(zhuǎn)折點(diǎn)。SB000 在轉(zhuǎn)錄組和 DNA 甲基化時(shí)鐘方面的年輕化效果與 OSKM 相匹配或超過，但關(guān)鍵是保持了細(xì)胞身份，避免了重編程的腫瘤發(fā)生陷阱。能夠通過單個(gè)基因而非復(fù)雜的雞尾酒實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，標(biāo)志著細(xì)胞年輕化治療在實(shí)際可轉(zhuǎn)化性方面的重大進(jìn)展。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的影響不僅限于科學(xué)的優(yōu)雅；單基因干預(yù)顯著簡(jiǎn)化了載體工程、劑量?jī)?yōu)化和監(jiān)管流程。此外，觀察到的功能性年輕化——包括增強(qiáng)的膠原蛋白生產(chǎn)和保留的成纖維細(xì)胞行為——指向在最受年齡相關(guān)衰退影響的組織中具有切實(shí)的治療價(jià)值。SB000 在中胚層和外胚層來源的細(xì)胞類型中的廣泛適用性表明，它可能為治療多種退行性疾病提供一個(gè)多功能的平臺(tái)。結(jié)合其背后的高分辨率、人工智能驅(qū)動(dòng)的發(fā)現(xiàn)引擎，SB000 加強(qiáng)了 Shift Bioscience 作為新興年輕化治療市場(chǎng)中一個(gè)商業(yè)上嚴(yán)肅參與者的案例。

一個(gè)以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的新發(fā)現(xiàn)平臺(tái)

Shift的發(fā)現(xiàn)核心是一個(gè)由機(jī)器學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)的篩選平臺(tái)，它突破了傳統(tǒng)甲基化檢測(cè)的局限性，通過關(guān)注單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組時(shí)鐘。該公司的AC3時(shí)鐘，在一個(gè)涵蓋1歲到87歲廣泛供體的池中進(jìn)行訓(xùn)練，使得對(duì)1500個(gè)候選基因進(jìn)行了高通量篩選。SB000在這一篩選中脫穎而出，展現(xiàn)出與OSKM相媲美的年輕化效果，并在不同供體和細(xì)胞類型中表現(xiàn)出顯著一致性 [1].

在被識(shí)別后，SB000在真皮和肺成纖維細(xì)胞以及角質(zhì)形成細(xì)胞中進(jìn)行了測(cè)試——涵蓋了三種胚胎層中的兩種。經(jīng)過處理的細(xì)胞在多個(gè)時(shí)鐘（如GrimAge2和DunedinPACE）的測(cè)量下顯示出表觀年齡的降低，其中PCHorvath2013在角質(zhì)形成細(xì)胞中顯示出超過13年的減少。值得注意的是，這種逆轉(zhuǎn)發(fā)生時(shí)細(xì)胞身份沒有喪失，也沒有激活與多能性相關(guān)的標(biāo)記。

效果的幅度和一致性固然重要，但功能行為同樣不可忽視。接受SB000處理的成纖維細(xì)胞保持了正常形態(tài)，沒有形成克隆，并維持甚至增強(qiáng)了膠原蛋白I的生成，這是年輕成纖維細(xì)胞功能的標(biāo)志。相比之下，暴露于OSKM或甚至部分OSK組合的細(xì)胞顯示出向多能性通路偏離，并在某些情況下失去了原始身份的關(guān)鍵特征。

應(yīng)用與下一步

Shift Bioscience 的方法——優(yōu)先考慮不發(fā)生去分化的年齡逆轉(zhuǎn)——為治療開發(fā)開辟了一條更清晰的道路。恢復(fù)活力的細(xì)胞表現(xiàn)得像年輕細(xì)胞一樣，同時(shí)保留其功能和特性，對(duì)于開發(fā)針對(duì)年齡相關(guān)疾病的治療至關(guān)重要；相比之下，多能或半重編程細(xì)胞在大多數(shù)臨床環(huán)境中引入了不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。

首席執(zhí)行官丹尼爾·艾夫斯博士深知其更廣泛的影響?！癝B000 的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著一個(gè)重要的里程碑，無論是對(duì) Shift 還是對(duì)細(xì)胞復(fù)興領(lǐng)域而言，并展示了我們獨(dú)特的數(shù)據(jù)集驅(qū)動(dòng)的靶點(diǎn)識(shí)別方法的力量，”他在公告中表示?！癝B000的療效與山中因子相當(dāng)，但沒有多能性帶來的安全隱患，因此SB000在下一代更安全的細(xì)胞復(fù)興治療中具有良好的前景，幫助我們實(shí)現(xiàn)一個(gè)在衰老過程和與年齡相關(guān)的疾病上有實(shí)質(zhì)性控制的未來?！?/p>

今天早上在 X 上發(fā)文，艾夫斯擴(kuò)展了長(zhǎng)期愿景與短期可交付成果之間的緊張關(guān)系：“在不久的將來醒來時(shí)，細(xì)胞層面顯著年輕的夢(mèng)想是我每天都能追求的難得特權(quán)。然而，要讓這個(gè)夢(mèng)想持續(xù)下去，需要注意以下幾點(diǎn)：(1) 在實(shí)現(xiàn)最終目標(biāo)的過程中及時(shí)且有意義地取得技術(shù)進(jìn)展；(2) 找到一個(gè)出色的短期和長(zhǎng)期商業(yè)故事，因?yàn)樗幬镩_發(fā)需要投入大量的時(shí)間和資金；(3) 培養(yǎng)對(duì)這一使命的興奮感和清晰度，以免在這條充滿挑戰(zhàn)的旅程中妥協(xié)?！?/p>

為了讓這個(gè)故事展開，接下來的章節(jié)將至關(guān)重要。Shift計(jì)劃在推進(jìn)小鼠模型的體內(nèi)概念驗(yàn)證研究之前，擴(kuò)大對(duì)其他細(xì)胞類型的測(cè)試——這是必要的一步，因?yàn)镾B000尚未在體內(nèi)展示出與OSKM所觀察到的系統(tǒng)性效應(yīng)，這種效應(yīng)在動(dòng)物模型中延長(zhǎng)了壽命。雖然SB000在細(xì)胞層面的特征令人信服，但其治療前景最終將取決于成功轉(zhuǎn)化到整個(gè)有機(jī)體的背景中。

Shift還需要證明其方法能夠?qū)崿F(xiàn)再生治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)：長(zhǎng)期安全性、效果的持久性和在整個(gè)有機(jī)體中與疾病相關(guān)的結(jié)果——這就是該領(lǐng)域的三重威脅。在許多有前景的干預(yù)措施在細(xì)胞培養(yǎng)和臨床之間受挫的領(lǐng)域，這些里程碑將受到密切關(guān)注。

不斷變化的格局

盡管這些發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但值得注意的是，這項(xiàng)工作仍然是預(yù)印本，尚未經(jīng)過同行評(píng)審。盡管如此，論文數(shù)據(jù)豐富的特性——包括在多個(gè)測(cè)定和細(xì)胞類型中進(jìn)行的獨(dú)立驗(yàn)證——增強(qiáng)了人們對(duì)其完整性的信心，即使正式驗(yàn)證還在等待中。

衰老再生領(lǐng)域一如既往地以大膽的聲明和謹(jǐn)慎的樂觀態(tài)度為特征。Shift的公告之所以與眾不同，不僅在于目標(biāo)的有效性和潛力，還在于其方法的務(wù)實(shí)性——利用數(shù)據(jù)來降低風(fēng)險(xiǎn)，精煉技術(shù)以提高安全性，并在設(shè)計(jì)時(shí)考慮可轉(zhuǎn)化性。

衰老可能是普遍的，但我們用來應(yīng)對(duì)衰老的工具正變得越來越精確。隨著這類研究逐步進(jìn)入臨床測(cè)試階段，重點(diǎn)必須放在嚴(yán)格的驗(yàn)證、可擴(kuò)展的交付上，也許最重要的是，避免走捷徑。SB000的潛力不僅在于它可能實(shí)現(xiàn)的效果，還在于Shift似乎愿意采取的謹(jǐn)慎、計(jì)算過的步驟。