“未來，meTPD技術(shù)自身不但可為傳統(tǒng)策略難以解決的基礎(chǔ)研究和臨床問題提供新的方案，其與包括免疫治療、ADC和基因療法等在內(nèi)的臨床治療技術(shù)的有機(jī)結(jié)合也將大有可為?！?/p>

——陳鵬

傳統(tǒng)藥物往往通過“抑制”模式干預(yù)靶點(diǎn)功能，不僅難以應(yīng)對(duì)缺乏活性口袋的“不可成藥”靶點(diǎn)，還往往需要高濃度的藥物維持占位，易引發(fā)脫靶毒性，難以實(shí)現(xiàn)對(duì)靶點(diǎn)的高效、長(zhǎng)期干預(yù)。以PROTAC、分子膠為代表的蛋白質(zhì)靶向降解技術(shù)（targeted protein degradation，TPD），能夠通過誘導(dǎo)靶蛋白與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)接近并促使其降解，在不依賴功能位點(diǎn)結(jié)合的前提下，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定蛋白靶點(diǎn)的選擇性清除，為長(zhǎng)期以來“不可成藥”靶點(diǎn)的干預(yù)提供了新路徑。

受限于蛋白酶體系統(tǒng)的空間定位，此類策略長(zhǎng)期局限于胞內(nèi)靶點(diǎn)，無法有效觸及膜蛋白與胞外蛋白。然而，近40%基因編碼的蛋白是膜蛋白與胞外蛋白，它們?cè)诩?xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫應(yīng)答、物質(zhì)運(yùn)輸以及細(xì)胞間通訊等關(guān)鍵生理與病理過程中發(fā)揮著不可或缺的作用，是眾多疾病治療的重要靶標(biāo)。因此，開發(fā)能直接降解這些蛋白的高效干預(yù)手段，成為了領(lǐng)域內(nèi)亟待突破的重大挑戰(zhàn)。

膜蛋白與胞外蛋白的靶向降解技術(shù)（transmembrane and extracellular TPD，meTPD）正是為了解決這一困境而誕生的。不同于經(jīng)典TPD技術(shù)的簡(jiǎn)單延伸，meTPD技術(shù)的核心是將TPD的基本邏輯與細(xì)胞內(nèi)化機(jī)制深度整合。

具體而言，meTPD不追求藥物分子單獨(dú)進(jìn)入細(xì)胞，而是將所靶向的膜蛋白一起“拉”入細(xì)胞。meTPD利用細(xì)胞天然的內(nèi)吞-溶酶體途徑，通過雙功能分子設(shè)計(jì)，一端結(jié)合目標(biāo)蛋白，另一端觸發(fā)內(nèi)吞與溶酶體分選，最終使靶蛋白在溶酶體中被降解。這一策略不僅將藥物的作用范圍拓展至以往無法觸及的膜蛋白及分泌蛋白，更實(shí)現(xiàn)了從“抑制”到“清除”的根本性轉(zhuǎn)變，為開發(fā)針對(duì)癌癥、自身免疫疾病等的新一代療法帶來了革命性突破。

近日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院陳鵬教授團(tuán)隊(duì)在Science雜志發(fā)表綜述文章[1]，全面梳理了meTPD領(lǐng)域的核心機(jī)制、關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)與現(xiàn)存瓶頸，并進(jìn)一步指出以共價(jià)化學(xué)、多特異性抗體設(shè)計(jì)、條件激活以及降解-遞送融合為代表的新型策略，將成為突破現(xiàn)有瓶頸、推動(dòng)技術(shù)演進(jìn)的重要路徑。

圖1. meTPD策略的原理與分類

該綜述基于陳鵬教授團(tuán)隊(duì)在過去四年間在該領(lǐng)域發(fā)表的一系列開拓性研究工作，下文將結(jié)合其研究脈絡(luò)，回顧meTPD技術(shù)體系的演進(jìn)歷程。

通用膜蛋白降解策略——GlueTAC

meTPD領(lǐng)域發(fā)展初期的代表性策略是LYTAC和AbTAC，兩者分別利用細(xì)胞膜上的受體CI-M6PR或E3泛素連接酶RNF43，引導(dǎo)目標(biāo)膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體或蛋白酶體中實(shí)現(xiàn)降解。然而，這兩種策略均需要細(xì)胞表面特定蛋白質(zhì)（受體或者酶）的表達(dá)，因此存在效率受限與細(xì)胞類型依賴性強(qiáng)的挑戰(zhàn)。針對(duì)這一核心問題，陳鵬教授團(tuán)隊(duì)于2021年首次提出了“”策略，實(shí)現(xiàn)了受體/酶非依賴型、通用的膜蛋白靶向降解[2]。

圖2. 通用膜蛋白降解策略GlueTAC技術(shù)

穿膜肽（CPP）能夠通過靜電作用與細(xì)胞膜相互作用，形成孔隙或直接穿透膜結(jié)構(gòu)，被廣泛用于小分子藥物、多肽、核酸等各類分子的胞內(nèi)遞送。受這一機(jī)制的啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)將穿膜肽與溶酶體分選序列（LSS）進(jìn)行融合，將其改造成為受體非依賴的高效內(nèi)吞與溶酶體靶向模塊CPP-LSS。

與此同時(shí)，結(jié)合遺傳密碼子拓展技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)將含有磺酰氟基團(tuán)的非天然氨基酸定點(diǎn)引入PD-L1納米抗體，獲得了具有共價(jià)結(jié)合能力的“膠水抗體”（Gluebody）。通過硫氟交換反應(yīng)（SuFEx），Gluebody能夠與靶蛋白PD-L1形成不可逆的共價(jià)連接，避免了在后續(xù)內(nèi)吞、降解的過程中可能發(fā)生的因解離帶來的降解效率降低的問題。

將Gluebody與CPP-LSS通過酶催化反應(yīng)連接，研究團(tuán)隊(duì)最終構(gòu)建了具有受體非依賴型膜蛋白靶向降解劑——共價(jià)納米抗體嵌合體GlueTAC。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GlueTAC能夠在包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多種癌細(xì)胞中快速介導(dǎo)靶蛋白PD-L1的內(nèi)吞和在溶酶體中的降解。

與非共價(jià)的降解嵌合體和單獨(dú)的GlueBody相比，共價(jià)抗體和促進(jìn)內(nèi)吞靶向的功能肽對(duì)降解效率都有著重要的作用，二者在組合中缺一不可。值得注意的是，GlueTAC在異源移植的小鼠腫瘤模型上實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)于獲批PD-L1單抗的抑瘤效果。

腫瘤微環(huán)境激活型降解策略——Pro-MPD

限制meTPD技術(shù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用的一個(gè)因素是，許多腫瘤相關(guān)抗原在正常細(xì)胞中也有低水平表達(dá)，無差別降解可能導(dǎo)致嚴(yán)重副作用，即“On target, Off tumor”效應(yīng)。針對(duì)這一難題，陳鵬教授團(tuán)隊(duì)2024年報(bào)道了一種新的“腫瘤原位激活靶向膜蛋白降解嵌合體”（），該技術(shù)僅在腫瘤微環(huán)境內(nèi)蛋白酶激活穿膜肽后，才會(huì)引發(fā)靶蛋白的內(nèi)化和降解[3]。在正常組織中，由于缺乏相關(guān)蛋白酶，降解嵌合物僅結(jié)合而不降解，從而確保了腫瘤部位的特異性降解。

圖3. 腫瘤微環(huán)境激活型降解策略Pro-MPD

Pro-MPD的核心改進(jìn)包括：

1）靶向目標(biāo)蛋白的雙表位雙特異性納米抗體。GlueTAC采用的共價(jià)策略效果雖好，但目前尚缺乏用于推向臨床轉(zhuǎn)化的大規(guī)模制備手段。雙特異性納米抗體通過結(jié)合目標(biāo)蛋白的兩個(gè)不同表位，極大地增加了親和力，相對(duì)傳統(tǒng)單抗具有更好的降解效率。同時(shí)，Pro-MPD使用了非阻斷PD-L1納米抗體，確保其生物學(xué)活性全部依賴于對(duì)腫瘤原位靶蛋白的降解引發(fā)，最大程度的減小了對(duì)正常組織的影響。

2）可被腫瘤微環(huán)境蛋白酶切割激活的穿膜肽，負(fù)電氨基酸構(gòu)成的遮蔽肽使穿膜肽暫時(shí)失活，只有在腫瘤微環(huán)境中被切割后，才會(huì)暴露穿膜肽，實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向和特異性降解。

通過對(duì)蛋白酶切割linker設(shè)計(jì)的優(yōu)化，Pro-MPD在細(xì)胞層面展現(xiàn)出極高的降解活性和免疫細(xì)胞激活能力，在小鼠模型上成功展示了其與商業(yè)化PD-L1阻斷抗體類似的抑制效果，同時(shí)帶來了更好的腫瘤浸潤(rùn)。原位激活設(shè)計(jì)帶來的腫瘤靶向性使Pro-MPD具備成為新一代腫瘤免疫治療藥物的潛力。

B細(xì)胞特異性降解策略——SelecTACB

接下來，陳鵬教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了具有“細(xì)胞選擇性”降解策略的可能性。許多疾病相關(guān)的抗原在不同類型的免疫細(xì)胞中同時(shí)表達(dá)，例如CD40在B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中均高表達(dá)，然而阻斷B細(xì)胞中的CD40則更有治療價(jià)值?；谶@一需求，團(tuán)隊(duì)于2025年報(bào)道了B淋巴細(xì)胞選擇性的膜蛋白降解策略B[4]。

圖4. B細(xì)胞特異性降解策略SelecTACB

對(duì)于受體依賴的膜蛋白降解策略，其降解效率會(huì)受到不同細(xì)胞類型中受體表達(dá)量差異的影響，因而難以實(shí)現(xiàn)通用的膜蛋白降解。但這一表達(dá)差異正好可以被用于開發(fā)特定類型細(xì)胞的膜蛋白降解策略。

研究團(tuán)隊(duì)通過利用CD22在B細(xì)胞中特異性高表達(dá)的特征，通過對(duì)靶向CD22納米抗體的篩選，優(yōu)并進(jìn)一步與B 細(xì)胞膜蛋白抗原（包括CD40、ICOSL、BCMA）的靶向納米抗體融合，構(gòu)成了B 細(xì)胞選擇性降解劑SelecTACB。

后續(xù)實(shí)驗(yàn)展現(xiàn)了SelecTACB優(yōu)秀的降解效率與選擇性，2小時(shí)內(nèi)即可完成B細(xì)胞表面CD40的大部分降解，而對(duì)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的CD40表達(dá)沒有影響。SelecTACB第一次解決了膜蛋白靶向降解技術(shù)在免疫細(xì)胞上的選擇性難題，有望為自身免疫性疾病的治療提供更多“精準(zhǔn)調(diào)控”的可能。

從GlueTAC到Pro-MPD，再到SelecTACB，陳鵬教授團(tuán)隊(duì)的研究分別解決了meTPD領(lǐng)域的關(guān)鍵瓶頸：共價(jià)交聯(lián)增強(qiáng)靶標(biāo)捕獲與降解效率、腫瘤微環(huán)境響應(yīng)實(shí)現(xiàn)脫靶風(fēng)險(xiǎn)控制、特定受體介導(dǎo)降解賦予細(xì)胞選擇性。這些系統(tǒng)性探索不僅提升了膜蛋白靶向降解的效率與精準(zhǔn)性，更為開發(fā)針對(duì)膜蛋白的下一代治療技術(shù)奠定了基礎(chǔ)。

專家訪談

北京大學(xué) 陳鵬教授

陳鵬，北京大學(xué)研究生院常務(wù)副院長(zhǎng)，北京大學(xué)化學(xué)生物學(xué)系教授，北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心高級(jí)研究員、博士生導(dǎo)師，研究興趣主要集中在化學(xué)與生物學(xué)的前沿交叉領(lǐng)域，試圖通過化學(xué)家的知識(shí)與手段，為生命科學(xué)的探索提供一系列嶄新的工具和研究方式。曾獲國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)創(chuàng)新獎(jiǎng)，科學(xué)探索獎(jiǎng)等榮譽(yù)，入選首屆新基石研究員。

醫(yī)藥魔方Pro：回顧您的科研生涯，從早期的遺傳密碼子擴(kuò)展技術(shù)、生物正交化學(xué)，到現(xiàn)在的靶向蛋白降解，這一演進(jìn)的內(nèi)在邏輯是什么？是否有某個(gè)關(guān)鍵研究節(jié)點(diǎn)或契機(jī)，讓您關(guān)注并發(fā)展meTPD這一新的方向？

陳鵬教授：化學(xué)生物學(xué)是一門年輕的學(xué)科，其通過開發(fā)和利用化學(xué)工具來解析生命科學(xué)的奧秘，并干預(yù)疾病的發(fā)生和發(fā)展。2009年我剛回國(guó)的時(shí)候，相關(guān)學(xué)科在國(guó)內(nèi)還處于早期階段，那時(shí)既需要同國(guó)外的研究者在競(jìng)爭(zhēng)與合作中推動(dòng)新工具開發(fā)和新技術(shù)應(yīng)用，同時(shí)亟需在國(guó)內(nèi)推動(dòng)化學(xué)生物學(xué)學(xué)科的建設(shè)工作。

基于此，我們從“為生命科學(xué)研究提供創(chuàng)新工具”出發(fā)，聚焦蛋白質(zhì)化學(xué)生物學(xué)的研究方向，率先在國(guó)際上提出生物正交剪切反應(yīng)和蛋白質(zhì)“脫籠”技術(shù)等概念，為活細(xì)胞內(nèi)生命過程的時(shí)間-空間動(dòng)態(tài)解析提供了強(qiáng)有力的工具，并陸續(xù)在激酶、組蛋白等研究中取得了重要的成果。

我們科研團(tuán)隊(duì)在持續(xù)發(fā)展生物正交化學(xué)、遺傳密碼子拓展、鄰近標(biāo)記和特異性偶聯(lián)技術(shù)等工具的同時(shí)，也在一直思考化學(xué)生物學(xué)如何更好地應(yīng)用于包括疾病診斷和治療在內(nèi)的臨床轉(zhuǎn)化研究中。

區(qū)分于以PROTAC為代表的胞內(nèi)蛋白質(zhì)靶向降解技術(shù)，2020年報(bào)道的LYTAC技術(shù)[5]首次明確提出了“膜蛋白靶向降解”的概念，當(dāng)時(shí)我們團(tuán)隊(duì)正在開展共價(jià)抗體和多特異性抗體的開發(fā)工作。受到LYTAC工作的啟發(fā)，我們意識(shí)到基于遺傳密碼子拓展技術(shù)制備的“共價(jià)抗體”很適合作為膜蛋白的靶向降解模塊。同時(shí)，為了避免LYTAC技術(shù)因依賴細(xì)胞表面特定“內(nèi)化受體”而造成的降解效率差異和對(duì)細(xì)胞通路的影響，我們選擇使用了化學(xué)穿膜肽介導(dǎo)的“內(nèi)化受體非依賴型”降解路徑，通過使用課題組積累的轉(zhuǎn)肽酶定點(diǎn)連接策略，于2021年報(bào)道了GlueTAC技術(shù)[2]。當(dāng)時(shí)該研究領(lǐng)域尚處于起步階段，在開展該工作的過程中，團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)思考了未來的發(fā)展方向，梳理出了第一代、第二代和第三代降解技術(shù)可能的演進(jìn)路線，并在指導(dǎo)我們自己研究工作的同時(shí)，又在Science撰寫了綜述文章供同行交流。

總之，在過去的五年里，meTPD技術(shù)獲得了爆炸性地發(fā)展，BHV1400分子更是進(jìn)入了臨床III期研究。未來，meTPD技術(shù)自身不但可為傳統(tǒng)策略難以解決的基礎(chǔ)研究和臨床問題提供新的方案，其與包括免疫治療、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和基因療法等在內(nèi)的臨床治療技術(shù)的有機(jī)結(jié)合也將大有可為。

醫(yī)藥魔方Pro：本綜述將現(xiàn)有的meTPD技術(shù)分為三大類（內(nèi)化受體依賴、膜E3連接酶依賴、細(xì)胞表面蛋白獨(dú)立），這三條技術(shù)路徑各自最有可能率先在哪類疾病治療中取得突破？

陳鵬教授：內(nèi)化受體依賴型meTPD技術(shù)的代表性工作是LYTAC，可能會(huì)率先在自身免疫性疾病或者肝臟代謝性相關(guān)疾病中獲得突破。LYTAC技術(shù)非常適合做細(xì)胞外的蛋白清除。該技術(shù)依賴的ASGPR受體在肝臟細(xì)胞上分布非常廣泛，GalNAc（ASGPR的配體）遞送技術(shù)在核酸藥物中已獲得臨床驗(yàn)證，安全性較高。因此，針對(duì)肝臟表面蛋白或需經(jīng)肝臟清除的循環(huán)致病蛋白（如某些酶、脂蛋白）的治療最可能率先成藥。同時(shí)，利用CI-M6PR在全身的廣泛分布，也可以進(jìn)行全身循環(huán)系統(tǒng)中的自身反應(yīng)抗體的廣泛清除，從而治療某些特定的自身免疫疾病。

膜E3連接酶依賴類的代表工作則是AbTAC[6]，其率先突破的領(lǐng)域有可能是實(shí)體腫瘤。以AbTAC為例，該技術(shù)主要利用膜表面的 E3 連接酶（如 RNF43 或 ZNRF3）。RNF43在多種腫瘤（如結(jié)直腸癌、胰腺癌）中高表達(dá)，或者與腫瘤驅(qū)動(dòng)基因密切相關(guān)。這使得該技術(shù)具有天然的“腫瘤靶向性”。

而以GlueTAC為代表的“內(nèi)化受體非依賴型”meTPD技術(shù)，不需要任何細(xì)胞表面的內(nèi)吞受體，理論上在所有的降解技術(shù)中具有最廣泛的適用性，有望在一些難治性的，缺乏特定免疫原性的冷腫瘤的靶向和免疫治療中獲得突破。尤其是通過對(duì)GlueTAC進(jìn)行工程化改造并攜帶特殊抗原肽（如公共抗原、病毒抗原），借助其經(jīng)歷“內(nèi)體-MHC交叉呈遞通路”的機(jī)制，可以將一些免疫原性低的腫瘤細(xì)胞原位改造為具有高免疫原性的“類抗原呈遞細(xì)胞”，激活免疫微環(huán)境。

醫(yī)藥魔方Pro：目前全球已有多款PROTAC藥物進(jìn)入臨床后期，而meTPD尚處于早期階段。meTPD要實(shí)現(xiàn)規(guī)模化臨床轉(zhuǎn)化，需要跨越哪些障礙？

陳鵬教授：第一是膜蛋白降解藥物的構(gòu)造和藥代動(dòng)力學(xué)問題。現(xiàn)有的膜蛋白降解“嵌合體”的構(gòu)造形式多樣，包括小分子，蛋白藥物以及核酸、多肽等等，但最終哪種構(gòu)造形式更好，還需要更多臨床前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)做評(píng)估。同時(shí)，現(xiàn)有的膜蛋白降解“嵌合體”往往以蛋白為載體，同時(shí)輔助以M6P/Tri-GalNac, 穿膜肽等小分子、糖分子或多肽配體。復(fù)雜的小分子修飾會(huì)導(dǎo)致藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)復(fù)雜，對(duì)最終成藥性構(gòu)成挑戰(zhàn)。

第二是藥物自身的“受體競(jìng)爭(zhēng)與飽和”問題。膜蛋白降解往往依賴細(xì)胞表面的特定內(nèi)化受體（如 CI-M6PR 或 ASGPR）來“拖拽”目標(biāo)蛋白進(jìn)入細(xì)胞。這帶來了一個(gè)獨(dú)特的“與內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)”的藥理學(xué)難題，這些受體在體內(nèi)原本就具有其天然功能（如轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)的酶或代謝物）。進(jìn)入體內(nèi)后，必須與體內(nèi)大量的天然配體（Native Ligands）競(jìng)爭(zhēng)受體結(jié)合位點(diǎn)。如果受體被天然配體占滿，藥物就很難發(fā)揮效果。同時(shí)，藥物占據(jù)受體也會(huì)影響受體自身的功能。無法實(shí)現(xiàn)完全的生物正交。

第三是現(xiàn)有的膜蛋白降解往往缺乏組織和細(xì)胞的選擇性。“受體依賴型”嵌合體往往利用全身廣泛表達(dá)的M6PR/TfR等受體，而“受體非依賴型”嵌合體則缺乏選擇性，可能造成體內(nèi)廣泛的脫靶毒性。

第四是膜蛋白降解藥物的免疫原性問題，現(xiàn)有的膜蛋白降解嵌合體大都包含非天然成分。進(jìn)入人體后非常容易產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，產(chǎn)生“抗抗體（ADA）”。ADA 不僅會(huì)中和藥物使其失效（加速清除），還可能引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)或免疫介導(dǎo)的副作用。由于膜蛋白降解嵌合體結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，這一風(fēng)險(xiǎn)比普通單克隆抗體更高。

醫(yī)藥魔方Pro：未來3-5年，靶向蛋白降解領(lǐng)域有哪些重要的突破方向？

陳鵬教授：膜蛋白降解作為靶向蛋白降解領(lǐng)域的新興賽道，目前仍處于探索的“藍(lán)海階段”，未來3-5年的核心突破具體可歸納為以下三方面：

首先是跨類型膜蛋白降解技術(shù)的廣譜性突破。細(xì)胞膜表面的蛋白家族具有高度多樣性，除了當(dāng)前研究較多的受體蛋白（如CD40、PD-L1）外，GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）、離子通道、受體酪氨酸激酶（RTK）等均是疾病治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)——這些類型的蛋白或因結(jié)構(gòu)特殊（如GPCR的七次跨膜結(jié)構(gòu)）、或因作用機(jī)制復(fù)雜（如離子通道的動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化），都難以利用現(xiàn)有技術(shù)實(shí)現(xiàn)靶向降解。未來針對(duì)這類“難降解”膜蛋白的專屬工具開發(fā)，將打破當(dāng)前技術(shù)的應(yīng)用局限，覆蓋更多此前無法觸及的疾病靶點(diǎn)，為神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等領(lǐng)域提供新的治療思路。

其次是“降解+”概念的場(chǎng)景化延伸與落地。“降解”不再是單一功能，而是可與其他治療機(jī)制結(jié)合的“核心模塊”：一方面，多靶點(diǎn)共降解將成為復(fù)雜疾病的重要解決方案；另一方面，諸如“降解-藥物偶聯(lián)物（Degrader-Drug Conjugate, DDC）”與“前降解子（Pro-meTPD）”將進(jìn)一步提升特異性。

最后是降解途徑與功能的創(chuàng)新性拓展。當(dāng)前膜蛋白降解多依賴溶酶體的“回收降解”途徑，機(jī)制相對(duì)單一。未來的突破將體現(xiàn)在兩方面：一是降解途徑的拓展，例如探索“水解酶介導(dǎo)的直接切割”等。二是降解對(duì)象的拓展，從“完整膜蛋白”延伸至“蛋白的特定翻譯后修飾（如磷酸化、糖基化位點(diǎn)）”、特定亞單位等，通過降解蛋白的功能結(jié)構(gòu)域而非整體，可實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)抑制功能而不破壞其他生理作用”。同時(shí)，針對(duì)病毒入侵相關(guān)的“病毒包膜蛋白”（如新冠病毒的S蛋白）的降解技術(shù)開發(fā)，也將為抗病毒治療提供“從抑制感染到清除病毒顆?！钡男虏呗浴?/p>

醫(yī)藥魔方Pro：未來5-10年，蛋白降解技術(shù)會(huì)與哪些領(lǐng)域（如AI、基因治療等）產(chǎn)生深度融合？這種跨界創(chuàng)新可能會(huì)解決當(dāng)前蛋白降解領(lǐng)域的哪些關(guān)鍵痛點(diǎn)，又可能催生出哪些全新的治療范式？

陳鵬教授：未來5-10年，隨著AI技術(shù)的大規(guī)模普及，“AI for science”一定會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)降解藥物的開發(fā)產(chǎn)生巨大的促進(jìn)作用，并且解決降解領(lǐng)域的一系列“卡脖子”問題。

首先，與AI的融合會(huì)極大促進(jìn)某些“不可成藥蛋白”（如GPCR蛋白、離子通道蛋白）的結(jié)合劑的開發(fā)。目前，膜蛋白降解的靶點(diǎn)拓展所面臨的一大掣肘就是缺乏一些特定膜蛋白的有效結(jié)合劑。利用AI進(jìn)行蛋白質(zhì)的理性設(shè)計(jì)會(huì)幫助我們獲得更好的結(jié)合劑。將降解應(yīng)用到更多的傳統(tǒng)“不可成藥蛋白”上。

其次，蛋白降解技術(shù)與基因治療、mRNA療法的融合，可以促使我們開發(fā)invivo Degrader （體內(nèi)降解子）。例如，我們可以在腫瘤部位利用mRNA遞送技術(shù)原位生成降解子以降解目標(biāo)蛋白。通過mRNA原位遞送表達(dá)的方法，可以最大程度避免降解子帶來的脫靶效應(yīng)，并且只需要一次給藥，就可以維持比較長(zhǎng)的治療效果。

膜蛋白降解技術(shù)作為一種新興的技術(shù)，還有可能和抗體偶聯(lián)藥物，放射性核素相融合，構(gòu)建DDC，RDC等新型診療手段，同時(shí)，降解還可以與疫苗相聯(lián)合，以促進(jìn)目標(biāo)蛋白的抗原交叉呈遞。未來，這些多種治療的“整合”，可能會(huì)催生新一代“降解+”藥物的出現(xiàn)。

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