細(xì)胞焦亡是由 gasdermin 家族蛋白介導(dǎo)的程序性死亡。在凋亡耐受的黑色素瘤細(xì)胞中高表達(dá) GSDMC ，而在正常組織中低表達(dá) GSDMC ，提示激活 GSDMC 誘導(dǎo)焦亡可能 是治療黑色素瘤的潛在方向。血紅素是一種含鐵的環(huán)狀四吡咯化合物，在生命各種重要過(guò)程中發(fā)揮核心作用，包括電子傳遞、晝夜節(jié)律、氧化還原反應(yīng)和基因表達(dá) 等 。血紅素合成通常被認(rèn)為是腫瘤存活的先決條件，許多類型的腫瘤在 發(fā)生 發(fā)展過(guò)程中伴隨著血紅素合成通路的上調(diào)。細(xì)胞命運(yùn) 的 決定與自身代謝穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，然而細(xì)胞內(nèi)的代謝失衡信號(hào)如何轉(zhuǎn)化為焦亡信號(hào)目前還不清楚。

近日，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院吳喬課題組在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發(fā)表題為Disruption of heme homeostasis by nuclear receptor Nur77 induces pyroptosis through granzyme B-dependent GSDMC cleavage的研究論文。該研究從機(jī)制上闡述了血紅素代謝穩(wěn)態(tài)失衡通過(guò)OPA1-ISR-granzyme B-GSDMC信號(hào)軸介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡新通路。

前期，吳喬課題組揭示了代謝產(chǎn)物 α-KG 激活 caspase-8 剪切 GSDMC 誘導(dǎo) 細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制（ Cell Research ， 2021 ）。為了進(jìn)一步解析代謝應(yīng)激激活 GSDMC 的分子機(jī)制，課題組 在 自己構(gòu)建的化合物庫(kù)中 對(duì) 2371 個(gè)化合物進(jìn)行篩選，最終發(fā)現(xiàn)小分子化合物 DdBIC 可以有效誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生 GSDMC 依賴的焦亡。機(jī) 制研究表明 線粒體 電子傳遞 鏈 的 SDH 復(fù)合物 中血紅素匱乏是 DdBIC 調(diào)控 GSDMC 的上游 起始 信號(hào)。 DdBIC 靶向核受體 Nur77 后誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體，通過(guò)與 SDHA 互作提高 SDH 復(fù)合物活性，導(dǎo)致上游代謝物琥珀酰輔酶 A 的匱乏，損害血紅素的從頭合成途徑。 SDH 復(fù)合物中的血紅素具有防止電子泄露的關(guān)鍵功能。 DdBIC 處理導(dǎo)致 SDH 復(fù)合物中血紅素的匱乏 ，由此引起 電子泄露和 mito -ROS 提高。 進(jìn)而 線粒體蛋白酶 OMA1 通過(guò) 氧化修飾 感知 mito -ROS 信號(hào) 后，促使 下游 OPA1 被切割成 S-OPA1 ，并隨著 mPTP 開(kāi)放和線粒體外膜破裂釋放到胞漿。 S-OPA1 與 PERK 互作進(jìn)一步激活 ISR （ integrated stress response ）， 后者 再 激活胞漿中的 granzyme B 活性，最終剪切 GSDMC 誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡 性死亡 。小鼠模 型中 DdBIC 顯著下調(diào)腫瘤內(nèi)的血紅素水平， 通過(guò) Nur77 和 GSDMC 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡有效 地 抑制腫瘤生長(zhǎng)，無(wú)明顯 的 毒副作用。 DdBIC 還能夠有效激活抗腫瘤免疫，聯(lián)用 anti-PD-1 抗體顯著增強(qiáng) 抗腫瘤的 治療效果。

綜上，該研究不僅鑒定出全新的 GSDMC 依賴的焦亡誘導(dǎo)劑，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞來(lái)源的 granzyme B 的新功能，還闡明血紅素代謝穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致細(xì)胞焦亡的新通路，提示通過(guò)調(diào)節(jié)血紅素水平可以拓寬治療窗口，開(kāi)辟治療新策略。

Nur77 通過(guò)擾動(dòng)血紅素穩(wěn)態(tài)誘導(dǎo) granzyme B-GSDMC 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡模式圖

廈門大學(xué)吳喬教授、陳航姿教授 （廈門大學(xué)生科院） 、 陳學(xué)勤 副教授 （廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院） 和李福男 副 教授 （廈門大學(xué)藥學(xué)院） 為本文的共同通訊作者。生科院博士生吳流政、黃雅瑩，碩士生胡海婧，附屬第一醫(yī)院洪文斌 博士 和 藥學(xué)院 博士生顏晗為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02528-w

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