撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在常氧條件下，VHL 蛋白通過靶向氧誘導的、羥基化 HIF-α，對其進行降解，從而調控哺乳動物的氧感應機制。然而，在蛋白羥基化作用減弱的低氧環(huán)境中，VHL 蛋白是否發(fā)揮非經典功能，目前尚不明確。

近日，南方醫(yī)科大學李博教授團隊聯合廣東省人民醫(yī)院溫星橋主任醫(yī)師團隊，在 Cell 子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Mitochondrial VHL rewires cell metabolism in hypoxia 的研究論文。

在這項新研究中，研究團隊發(fā)現，在慢性缺氧狀態(tài)下，大部分胞質中的 VHL 蛋白發(fā)生了降解，而剩余的 VHL 蛋白主要轉移至線粒體。線粒體內的 VHL 蛋白會結合并抑制亮氨酸代謝通路的關鍵組分——MCCC2，這導致了亮氨酸累積并通過變構效應激活谷氨酸脫氫酶，進而促進谷氨酰胺水解，生成充足的脂質和核苷酸以支持缺氧細胞的生長。

進一步研究發(fā)現，SRC 介導的 VHL 蛋白磷酸化與 PRMT5 介導的 MCCC2 甲基化可協同調控 VHL-MCCC2 相互作用及其伴隨的代謝重塑。該現象在缺血性損傷動物模型中得以復現，且與癌癥中 VHL 突變存在功能關聯。

該研究的核心發(fā)現：

• 在慢性缺氧條件下，VHL 蛋白在線粒體中富集；

• 線粒體 VHL 與 MCCC2 結合以重編程亮氨酸和谷氨酰胺代謝；

• 低氧依賴性翻譯后修飾調控 VHL 與 MCCC2 的相互作用；

• 線粒體 VHL 調控體內對病理性低氧的適應反應。

總的來說，該研究首次證實了 VHL 蛋白是線粒體內低氧代謝的真正調控者，而非僅僅是缺氧環(huán)境下缺氧誘導因子（HIF）的“備用適配器”。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00527-3