早期不良經(jīng)歷（如童年忽視或不穩(wěn)定照料）會擾亂大腦中的催產(chǎn)素系統(tǒng)：這一系統(tǒng)對社交、情緒調節(jié)和獎賞反應至關重要。研究發(fā)現(xiàn)，這種紊亂不僅導致社交障礙，還增加日后藥物成癮風險；而在關鍵期補充催產(chǎn)素，可有效預防這些長期負面影響。

基于此，2025年12月28日，羅馬大學Rossella Ventura在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了“The oxytocin system mediates behavioral and neurobiological alterations associated with early adversity”，揭示了催產(chǎn)素系統(tǒng)介導了早期逆境所引發(fā)的行為與神經(jīng)生物學改變。

早期生活逆境（ELA）可顯著干擾大腦發(fā)育并影響成年行為，增加個體罹患精神疾病的風險。研究表明，ELA與催產(chǎn)素（OXT）系統(tǒng)的功能失調密切相關，OXT是一種關鍵神經(jīng)肽，不僅調控社會行為還參與對獎賞性刺激（如成癮藥物）的處理。近期研究發(fā)現(xiàn)，外周OXT可通過晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）等機制轉運入腦，而RAGE介導的OXT轉運在社會聯(lián)結等行為中發(fā)揮關鍵作用。然而，ELA如何通過改變OXT系統(tǒng)進而提升精神病理易感性尚不明確。本研究采用重復交叉撫養(yǎng)（RCF）模型，發(fā)現(xiàn)其不僅損害C57BL/6J雌鼠的社會識別能力，還擾亂OXT系統(tǒng)：表現(xiàn)為腦與血漿OXT水平失衡、RAGE及OxtR表達異常。在RCF期間補充OXT可逆轉這些神經(jīng)生物學改變并預防短期和長期行為缺陷，揭示OXT系統(tǒng)在早期逆境致成癮易感性與社交障礙中的核心作用，為干預相關精神疾病提供新靶點。

圖一 RCF會降低中樞和外周的OXT水平

RCF在幼鼠期即導致OXT系統(tǒng)的雙向失調：腦內(nèi)OXT水平顯著降低，而血漿OXT水平卻異常升高且這種改變并非由母體照料差異所致。盡管幼鼠腦中OXT受體（OxtR）mRNA表達未變，但進入成年期（PND90）后，高血漿OXT狀態(tài)持續(xù)存在，而腦內(nèi)OXT選擇性地在伏隔核（NAc）。

微透析實驗進一步顯示，可卡因能誘導對照組小鼠NAc中OXT釋放，但在RCF小鼠中該反應消失，提示OXT系統(tǒng)功能受損。值得注意的是，室旁核（PVN）中OXT陽性神經(jīng)元數(shù)量未受影響，說明OXT合成可能未受損，問題更可能出在釋放、轉運或局部調控環(huán)節(jié)。

綜上，RCF引發(fā)中樞與外周OXT水平的分離性改變，并在成年期特異性損害NAc的OXT動態(tài)響應能力，這可能是其增加藥物敏感性和社交缺陷的潛在機制。

圖二 早期逆境特異性上調伏隔核催產(chǎn)素受體

鑒于在成年RCF小鼠伏隔核中觀察到催產(chǎn)素水平降低以及可卡因誘導的催產(chǎn)素釋放受損，作者進一步探究RCF是否改變了該腦區(qū)的催產(chǎn)素受體表達。伏隔核位于社交與獎賞神經(jīng)網(wǎng)絡的交匯處，整合多種信號以調控社會聯(lián)結和獎賞相關行為；既往研究已表明伏隔核中催產(chǎn)素受體表達的改變與社交能力及對藥物線索反應的變化密切相關。

對伏隔核組織樣本進行qRT-PCR分析顯示，RCF小鼠的催產(chǎn)素受體表達顯著升高，而在其他腦區(qū)則未見明顯差異?？紤]到催產(chǎn)素受體與加壓素V1a受體在結構和功能上的相似性，以及催產(chǎn)素對V1a受體可能存在交叉反應，作者還檢測了伏隔核中V1a受體的表達。結果顯示，RCF組與對照組之間V1a受體表達無顯著差異。

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為更深入表征催產(chǎn)素受體表達的上調，作者采用RNAscope多重熒光原位雜交技術。結果首先證實，伏隔核中的催產(chǎn)素受體主要表達于GABA能神經(jīng)元。進一步分析顯示，RCF小鼠的催產(chǎn)素受體表達顯著高于對照組，驗證了qRT-PCR的結果。這種催產(chǎn)素受體上調同時存在于伏隔核的兩種中型多棘神經(jīng)元亞型中：D1陽性神經(jīng)元和D2陽性神經(jīng)元。

值得注意的是，這種受體上調具有明顯的區(qū)域特異性：僅局限于伏隔核內(nèi)側殼部，在D1陽性神經(jīng)元和D2陽性神經(jīng)元中均如此。

這些結果表明，早期逆境選擇性地增強了伏隔核內(nèi)側殼部中型多棘神經(jīng)元中催產(chǎn)素受體的表達，揭示了催產(chǎn)素能系統(tǒng)在應對早期不良經(jīng)歷時所發(fā)生的區(qū)域和細胞類型特異性適應性改變。

圖三 早期催產(chǎn)素治療可挽救RCF所致幼鼠行為缺陷及催產(chǎn)素系統(tǒng)異常

為驗證OXT系統(tǒng)的改變是否直接導致行為異常，研究人員在RCF干預期間對幼鼠進行了皮下OXT注射。結果顯示，早期OXT治療不影響母鼠照料行為。

在出生后第8天（PND8），通過分離誘導的超聲發(fā)聲（USVs）評估依戀行為：接受生理鹽水的RCF幼鼠（RCF-Sal）在干凈墊料與 home-cage 墊料環(huán)境中發(fā)聲無差異，表明依戀行為受損；而接受OXT治療的RCF幼鼠（RCF-Oxt）在干凈墊料中發(fā)出顯著更多的叫聲，行為模式恢復至對照組水平。

進一步檢測出生后第5天（PND5）的OXT水平發(fā)現(xiàn)，早期OXT治療顯著提升了腦內(nèi)和血漿中的OXT含量。

綜上，在RCF期間給予外源性OXT可同時恢復幼鼠的催產(chǎn)素水平和正常的分離應激反應，有效逆轉早期逆境所致的神經(jīng)生物學與行為缺陷。

圖四 RCF期間早期給予OXT可逆轉成年期對可卡因的易感性及社交行為缺陷

鑒于早期外源性OXT治療能有效逆轉RCF幼鼠的神經(jīng)生物學和行為異常，研究進一步評估其對成年期行為的長期保護作用。

在出生后第90天，接受過RCF期間OXT干預的雌鼠在條件性位置偏愛實驗中不再對閾下劑量可卡因（2.5 mg/kg）產(chǎn)生偏好，而未治療的RCF對照組則表現(xiàn)出典型的藥物敏感性增強；在三箱社交測試中，OXT治療組也完全恢復了社交識別能力，能像正常小鼠一樣更傾向于探索新同伴，而未治療的RCF小鼠則無法區(qū)分熟悉與陌生個體。值得注意的是，兩組在焦慮樣行為上無差異，表明OXT的保護作用具有特異性。

這些結果表明，在早期逆境關鍵窗口期補充OXT可持久阻斷其對獎賞系統(tǒng)和社交認知的不良編程效應，有效預防成年期藥物易感性及社交功能障礙。

總結

該研究揭示了催產(chǎn)素系統(tǒng)在介導早期逆境所致社交障礙和藥物易感性中的關鍵作用，表明其不僅是早期創(chuàng)傷影響腦功能的重要通路，也為通過靶向催產(chǎn)素系統(tǒng)進行早期干預、預防精神疾病提供了科學依據(jù)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03437-8

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