早期不良經(jīng)歷（如童年忽視或不穩(wěn)定照料）會擾亂大腦中的催產(chǎn)素系統(tǒng)：這一系統(tǒng)對社交、情緒調(diào)節(jié)和獎賞反應(yīng)至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，這種紊亂不僅導(dǎo)致社交障礙，還增加日后藥物成癮風(fēng)險；而在關(guān)鍵期補(bǔ)充催產(chǎn)素，可有效預(yù)防這些長期負(fù)面影響。

基于此，2025年12月28日，羅馬大學(xué)Rossella Ventura在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了“The oxytocin system mediates behavioral and neurobiological alterations associated with early adversity”，揭示了催產(chǎn)素系統(tǒng)介導(dǎo)了早期逆境所引發(fā)的行為與神經(jīng)生物學(xué)改變。

早期生活逆境（ELA）可顯著干擾大腦發(fā)育并影響成年行為，增加個體罹患精神疾病的風(fēng)險。研究表明，ELA與催產(chǎn)素（OXT）系統(tǒng)的功能失調(diào)密切相關(guān)，OXT是一種關(guān)鍵神經(jīng)肽，不僅調(diào)控社會行為還參與對獎賞性刺激（如成癮藥物）的處理。近期研究發(fā)現(xiàn)，外周OXT可通過晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）等機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)入腦，而RAGE介導(dǎo)的OXT轉(zhuǎn)運(yùn)在社會聯(lián)結(jié)等行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，ELA如何通過改變OXT系統(tǒng)進(jìn)而提升精神病理易感性尚不明確。本研究采用重復(fù)交叉撫養(yǎng)（RCF）模型，發(fā)現(xiàn)其不僅損害C57BL/6J雌鼠的社會識別能力，還擾亂OXT系統(tǒng)：表現(xiàn)為腦與血漿OXT水平失衡、RAGE及OxtR表達(dá)異常。在RCF期間補(bǔ)充OXT可逆轉(zhuǎn)這些神經(jīng)生物學(xué)改變并預(yù)防短期和長期行為缺陷，揭示OXT系統(tǒng)在早期逆境致成癮易感性與社交障礙中的核心作用，為干預(yù)相關(guān)精神疾病提供新靶點(diǎn)。

圖一 RCF會降低中樞和外周的OXT水平

RCF在幼鼠期即導(dǎo)致OXT系統(tǒng)的雙向失調(diào)：腦內(nèi)OXT水平顯著降低，而血漿OXT水平卻異常升高且這種改變并非由母體照料差異所致。盡管幼鼠腦中OXT受體（OxtR）mRNA表達(dá)未變，但進(jìn)入成年期（PND90）后，高血漿OXT狀態(tài)持續(xù)存在，而腦內(nèi)OXT選擇性地在伏隔核（NAc）。

微透析實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示，可卡因能誘導(dǎo)對照組小鼠NAc中OXT釋放，但在RCF小鼠中該反應(yīng)消失，提示OXT系統(tǒng)功能受損。值得注意的是，室旁核（PVN）中OXT陽性神經(jīng)元數(shù)量未受影響，說明OXT合成可能未受損，問題更可能出在釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)或局部調(diào)控環(huán)節(jié)。

綜上，RCF引發(fā)中樞與外周OXT水平的分離性改變，并在成年期特異性損害NAc的OXT動態(tài)響應(yīng)能力，這可能是其增加藥物敏感性和社交缺陷的潛在機(jī)制。

圖二 早期逆境特異性上調(diào)伏隔核催產(chǎn)素受體

鑒于在成年RCF小鼠伏隔核中觀察到催產(chǎn)素水平降低以及可卡因誘導(dǎo)的催產(chǎn)素釋放受損，作者進(jìn)一步探究RCF是否改變了該腦區(qū)的催產(chǎn)素受體表達(dá)。伏隔核位于社交與獎賞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的交匯處，整合多種信號以調(diào)控社會聯(lián)結(jié)和獎賞相關(guān)行為；既往研究已表明伏隔核中催產(chǎn)素受體表達(dá)的改變與社交能力及對藥物線索反應(yīng)的變化密切相關(guān)。

對伏隔核組織樣本進(jìn)行qRT-PCR分析顯示，RCF小鼠的催產(chǎn)素受體表達(dá)顯著升高，而在其他腦區(qū)則未見明顯差異?？紤]到催產(chǎn)素受體與加壓素V1a受體在結(jié)構(gòu)和功能上的相似性，以及催產(chǎn)素對V1a受體可能存在交叉反應(yīng)，作者還檢測了伏隔核中V1a受體的表達(dá)。結(jié)果顯示，RCF組與對照組之間V1a受體表達(dá)無顯著差異。

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為更深入表征催產(chǎn)素受體表達(dá)的上調(diào)，作者采用RNAscope多重?zé)晒庠浑s交技術(shù)。結(jié)果首先證實(shí)，伏隔核中的催產(chǎn)素受體主要表達(dá)于GABA能神經(jīng)元。進(jìn)一步分析顯示，RCF小鼠的催產(chǎn)素受體表達(dá)顯著高于對照組，驗(yàn)證了qRT-PCR的結(jié)果。這種催產(chǎn)素受體上調(diào)同時存在于伏隔核的兩種中型多棘神經(jīng)元亞型中：D1陽性神經(jīng)元和D2陽性神經(jīng)元。

值得注意的是，這種受體上調(diào)具有明顯的區(qū)域特異性：僅局限于伏隔核內(nèi)側(cè)殼部，在D1陽性神經(jīng)元和D2陽性神經(jīng)元中均如此。

這些結(jié)果表明，早期逆境選擇性地增強(qiáng)了伏隔核內(nèi)側(cè)殼部中型多棘神經(jīng)元中催產(chǎn)素受體的表達(dá)，揭示了催產(chǎn)素能系統(tǒng)在應(yīng)對早期不良經(jīng)歷時所發(fā)生的區(qū)域和細(xì)胞類型特異性適應(yīng)性改變。

圖三 早期催產(chǎn)素治療可挽救RCF所致幼鼠行為缺陷及催產(chǎn)素系統(tǒng)異常

為驗(yàn)證OXT系統(tǒng)的改變是否直接導(dǎo)致行為異常，研究人員在RCF干預(yù)期間對幼鼠進(jìn)行了皮下OXT注射。結(jié)果顯示，早期OXT治療不影響母鼠照料行為。

在出生后第8天（PND8），通過分離誘導(dǎo)的超聲發(fā)聲（USVs）評估依戀行為：接受生理鹽水的RCF幼鼠（RCF-Sal）在干凈墊料與 home-cage 墊料環(huán)境中發(fā)聲無差異，表明依戀行為受損；而接受OXT治療的RCF幼鼠（RCF-Oxt）在干凈墊料中發(fā)出顯著更多的叫聲，行為模式恢復(fù)至對照組水平。

進(jìn)一步檢測出生后第5天（PND5）的OXT水平發(fā)現(xiàn)，早期OXT治療顯著提升了腦內(nèi)和血漿中的OXT含量。

綜上，在RCF期間給予外源性O(shè)XT可同時恢復(fù)幼鼠的催產(chǎn)素水平和正常的分離應(yīng)激反應(yīng)，有效逆轉(zhuǎn)早期逆境所致的神經(jīng)生物學(xué)與行為缺陷。

圖四 RCF期間早期給予OXT可逆轉(zhuǎn)成年期對可卡因的易感性及社交行為缺陷

鑒于早期外源性O(shè)XT治療能有效逆轉(zhuǎn)RCF幼鼠的神經(jīng)生物學(xué)和行為異常，研究進(jìn)一步評估其對成年期行為的長期保護(hù)作用。

在出生后第90天，接受過RCF期間OXT干預(yù)的雌鼠在條件性位置偏愛實(shí)驗(yàn)中不再對閾下劑量可卡因（2.5 mg/kg）產(chǎn)生偏好，而未治療的RCF對照組則表現(xiàn)出典型的藥物敏感性增強(qiáng)；在三箱社交測試中，OXT治療組也完全恢復(fù)了社交識別能力，能像正常小鼠一樣更傾向于探索新同伴，而未治療的RCF小鼠則無法區(qū)分熟悉與陌生個體。值得注意的是，兩組在焦慮樣行為上無差異，表明OXT的保護(hù)作用具有特異性。

這些結(jié)果表明，在早期逆境關(guān)鍵窗口期補(bǔ)充OXT可持久阻斷其對獎賞系統(tǒng)和社交認(rèn)知的不良編程效應(yīng)，有效預(yù)防成年期藥物易感性及社交功能障礙。

總結(jié)

該研究揭示了催產(chǎn)素系統(tǒng)在介導(dǎo)早期逆境所致社交障礙和藥物易感性中的關(guān)鍵作用，表明其不僅是早期創(chuàng)傷影響腦功能的重要通路，也為通過靶向催產(chǎn)素系統(tǒng)進(jìn)行早期干預(yù)、預(yù)防精神疾病提供了科學(xué)依據(jù)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03437-8

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