撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近日，西湖大學的一項研究論文登上了Cell Press官網頭條。

該論文以：Genetic control of non-coding RNAs in the human brain and their implications for complex traits（人類大腦中非編碼 RNA 的遺傳控制及其對復雜性狀的影響）為題，于 2025 年 12 月 16 日發(fā)表于 Cell Press 旗下期刊The American Journal of Human Genetics上，通訊作者為西湖大學生命科學學院楊劍研究員。

該研究通過對 2865 個人類大腦皮層樣本的 RNA 測序（RNA-seq）數(shù)據分析，鑒定出 38441 個長鏈非編碼 RNA（lncRNA）和 23548 個環(huán)狀 RNA（circRNA），其中 27453 個 lncRNA 和全部 circRNA 未被 GENCODE 數(shù)據庫收錄。表達數(shù)量性狀基因座（eQTL）分析確定了 15362 個 lncRNA 和 1312 個 circRNA 的順式 eQTL。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 或 circRNA 的 eQTL 與其相鄰或親本蛋白編碼基因（PCG）的 eQTL 具有相對獨立性，且平均效應更大。circRNA-eQTL 在經典剪接位點顯著富集，凸顯了反式剪接在 circRNA 生物合成中的重要作用。lncRNA-eQTL 與大腦相關復雜性狀的遺傳力存在富集關聯(lián)，并與 72 個（11.2%）共定位的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）信號相關。

該研究還展示了可能通過非編碼 RNA（ncRNA）遺傳調控影響復雜性狀的 lncRNA（例如 VPS45、MAPT 和 RGS6 鄰近的 lncRNA）和 circRNA（例如 GRIN2A 相關的 circRNA）。該研究為 ncRNA 的遺傳調控機制及其在大腦相關復雜性狀中的作用提供了新見解。

全基因組關聯(lián)研究（GWAS）已確定了大量與人類復雜性狀相關的遺傳變異。盡管有了這些發(fā)現(xiàn)，但要破譯全基因組關聯(lián)研究信號背后的分子機制仍是一項艱巨挑戰(zhàn)。

大多數(shù)與性狀相關的變異位于非編碼區(qū)，這表明它們可能通過基因調控來影響性狀。數(shù)十年來的研究已對 RNA 轉錄和剪接的遺傳控制有了廣泛了解。影響基因表達和剪接的遺傳變異體，分別被稱為表達數(shù)量性狀基因座（eQTL）和剪接數(shù)量性狀基因座（sQTL），幾乎與所有基因都有關聯(lián)。這些 eQTL 和 sQTL 數(shù)據已被用于研究通過 GWAS 發(fā)現(xiàn)的復雜性狀的遺傳關聯(lián)是否由基因表達的遺傳調控所介導。

這些努力為通過 GWAS 所識別的遺傳關聯(lián)信號的分子基礎提供了寶貴見解，然而，這些遺傳關聯(lián)中仍有很大一部分未得到解決，從而導致了“缺失環(huán)節(jié)”問題。

非編碼 RNA（non-coding RNA，ncRNA），例如長鏈非編碼 RNA（lncRNA）和環(huán)狀 RNA（circRNA），在人類大腦中大量存在，并在基因表達調控中發(fā)揮著關鍵作用。這些 ncRNA 的紊亂可能會導致嚴重的神經功能障礙。

在近期的研究中，lncRNA 和 circRNA 與人類復雜性狀的關聯(lián)已日益受到重視。例如，GTEx 數(shù)據已被用于研究 14100 種已注釋的 lncRNA 在 49 種人體組織中的遺傳調控，確定了 101 種復雜性狀的 1432 種 lncRNA-性狀關聯(lián)。

盡管取得了這些進展，但針對大腦中 ncRNA 的遺傳關聯(lián)研究仍存在明顯不足，這在很大程度上是由于樣本量有限，導致 lncRNA 和 circRNA 在大腦相關性狀和疾病中的作用大多未得到明確描述。此外，以往的研究主要集中在從 GENCODE 等參考文獻中注釋的蛋白質編碼基因（PCG）和 ncRNA 上，而對于未注釋的轉錄本，尤其是 lncRNA 和 circRNA 等 ncRNA 的遺傳控制機制則研究不足。

在這項研究中，研究團隊利用來自 2443 名無血緣關系的歐洲裔個體的 2865 個大腦皮層樣本，構建了長鏈非編碼 RNA（lncRNA）和環(huán)狀 RNA（circRNA）的廣泛表達數(shù)量性狀基因座（eQTL）目錄，揭示了 15362 個 lncRNA（eLncRNA）和 1312 個 circRNA（eCircRNA）的順式 eQTL（

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該研究還發(fā)現(xiàn)了 15362 個 lncRNA 的 1519782 個獨特的

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研究團隊進一步整合了 lncRNA-eQTL 和 circRNA-eQTL 數(shù)據與全基因組關聯(lián)分析（GWAS）的匯總統(tǒng)計數(shù)據，以識別與大腦相關性狀存在關聯(lián)的 lncRNA 和 circRNA，因為它們存在共同的遺傳調控機制，進而發(fā)現(xiàn)了 795 個與這些性狀相關的 lncRNA 和 8 個 circRNA。

總的來說，這項研究提供了大腦皮層中大量的 lncRNA 和 circRNA 及其相應的順式表達數(shù)量性狀基因座（

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論文鏈接：

https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(25)00437-9