化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變（CIPN）是癌癥治療中常見的副作用，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。背根神經(jīng)節(jié)（DRG）作為外周感覺信號轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵站點(diǎn)，其內(nèi)部的神經(jīng)-免疫互作機(jī)制一直是研究熱點(diǎn)。 特別是，雖然 小 膠質(zhì)細(xì)胞通常被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特有免疫細(xì)胞，但在外周神經(jīng)系統(tǒng)中是否存在具有類似特征和功能的細(xì)胞亞群，及其在疼痛發(fā)生中的具體作用，尚不完全清楚。

近日，南京中醫(yī)藥大學(xué) 曹鵬 研究員 與 楊洋 教授團(tuán)隊(duì)在 Cell Reports 上發(fā)表了題為Microglial macrophage-derived ds-HMGB1 in DRG orchestrates neuropathic pain through immune-neural signaling的研究論文。該研究在外周背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中鑒定出一群獨(dú)特的小膠質(zhì)樣組織駐留巨噬細(xì)胞（Microglia-like tissue-resident macrophages, M-TRMs）。研究發(fā)現(xiàn)，在奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病變中，這群特殊的外周免疫細(xì)胞通過PDIA3酶催化生成二硫鍵形式的HMGB1（ds-HMGB1），并通過GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡將其釋放，進(jìn)而激活感覺神經(jīng)元，導(dǎo)致痛覺過敏。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了外周“ 小 膠質(zhì)樣”細(xì)胞在疼痛調(diào)控中的新穎角色，也為CIPN的治療提供了新的精準(zhǔn)靶點(diǎn)。

神經(jīng)病理性疼痛是體感神經(jīng)系統(tǒng)受損導(dǎo)致的慢性疾病【1】。奧沙利鉑（Oxaliplatin）作為結(jié)直腸癌的一線化療藥物，極易在背根神經(jīng)節(jié)（DRG）蓄積并引發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)病變（OIPN）【2】。DRG是一個缺乏血腦屏障保護(hù)的外周神經(jīng)組織，這使其極易受到血液循環(huán)中化療藥物的攻擊。

盡管已有研究表明HMGB1（高遷移率族蛋白B1）參與了疼痛的發(fā)生【3】，但其致痛性的二硫鍵異構(gòu)體（ds-HMGB1）在DRG中的具體細(xì)胞來源一直未被闡明。更重要的是，以往對神經(jīng) 病理痛中免疫細(xì)胞的研究多聚焦于中樞的小膠質(zhì)細(xì)胞或外周的 循環(huán) 巨噬細(xì)胞，而對于 背根 神經(jīng)節(jié)中是否存有一類兼具 小膠質(zhì) 細(xì)胞特征的特殊亞群 ，及其如何主導(dǎo)神經(jīng)-免疫通訊，缺乏深入認(rèn)知。

為了尋找化療痛中HMGB1的關(guān)鍵來源，研究團(tuán)隊(duì)對小鼠L4-L5 DRG進(jìn)行了單細(xì)胞測序（ scRNA -seq）。分析結(jié)果令人意外地發(fā)現(xiàn)，HMGB1的高表達(dá)并非來自神經(jīng)元，而是主要集中在一群特殊的免疫細(xì)胞中。這群細(xì)胞不僅表達(dá)常規(guī)的巨噬細(xì)胞標(biāo)記（ Cx3cr1 ），還高表達(dá)通常被認(rèn)為是中樞小膠質(zhì)細(xì)胞特有的核心特征基因，如 P2ry12 和 Hexb 。研究團(tuán)隊(duì)將其定義為 小膠質(zhì) 樣組織駐留巨噬細(xì)胞（M-TRMs）。在奧沙利鉑處理后，正是這群外周的“ 小膠質(zhì) 樣”細(xì)胞顯著上調(diào)了HMGB1。通過特異性敲低該類細(xì)胞中的HMGB1，小鼠的機(jī)械性痛覺過敏得到了顯著緩解。這一發(fā)現(xiàn)打破了“ 小膠質(zhì) 細(xì)胞僅在中樞起作用”的傳統(tǒng)印象，確立了外周M-TRMs在化療痛啟動中的核心地位。

HMGB1的功能高度依賴于其氧化還原狀態(tài)，其中二硫鍵形式（ds-HMGB1）是激活TLR4受體產(chǎn)生致痛作用的關(guān)鍵。研究人員探究了M-TRMs如何生成這種特定的異構(gòu)體，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶A3（ PDIA3 ）在化療早期的M-TRMs中與其同步上調(diào)，并與HMGB1共定位。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PDIA3是催化HMGB1氧化為ds-HMGB1的關(guān)鍵酶。抑制PDIA3不僅降低了DRG中ds-HMGB1的水平，還有效緩解了疼痛。這表明，外周“ 小膠質(zhì) 樣”細(xì)胞不僅是炎癥因子的“搬運(yùn)工”，更是對其進(jìn)行致痛性加工的“工廠”。

生成的ds-HMGB1如何釋放到細(xì)胞外？研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物刺激導(dǎo)致M-TRMs發(fā)生了依賴于 GSDMD （ Gasdermin D）的細(xì)胞焦亡。電鏡下觀察到了典型的焦亡小體和細(xì)胞膜破裂。GSDMD打孔形成的通道成為了ds-HMGB1釋放的關(guān)鍵路徑。特異性敲低M-TRMs中的GSDMD，阻斷了這一釋放過程，同樣顯著減輕了小鼠的疼痛行為，且不影響化療藥物的抗腫瘤效果。釋放出的ds-HMGB1去向何方？研究團(tuán)隊(duì)通過受體配體分析，發(fā)現(xiàn)其受體 TLR4 主要富集在DRG中的 C2亞型 感覺神經(jīng)元上。胞外的ds-HMGB1特異性結(jié)合C2神經(jīng)元上的TLR4受體，激活下游NF- κB 信號通路，進(jìn)而上調(diào)了痛覺感受器 TRPV1 的表達(dá)。這一過程直接導(dǎo)致了神經(jīng)元的興奮性增加和機(jī)械性痛覺過敏。通過特異性敲低神經(jīng)元中的TLR4或使用抑制劑，均能阻斷這一痛覺傳導(dǎo)回路。

為了驗(yàn)證基礎(chǔ)研究的臨床意義，團(tuán)隊(duì)分析了結(jié)直腸癌化療患者的血清樣本。結(jié)果顯示，發(fā)生神經(jīng)病變的患者血清中ds-HMGB1水平顯著升高，且 ds-HMGB1在總HMGB1中的占比與患者的疼痛嚴(yán)重程度（NCI-CTCAE分級及VAS評分）呈強(qiáng)正相關(guān) 。這意味著ds-HMGB1有望成為監(jiān)測化療神經(jīng)毒性嚴(yán)重程度的液體活檢標(biāo)志物。

該研究系統(tǒng)描繪了外周 背根 神經(jīng)節(jié)中 小膠質(zhì) 樣”巨噬細(xì)胞（M-TRMs）在神經(jīng)病理性疼痛中的關(guān)鍵作用，提出了一個新的神經(jīng)-免疫互作模型：1. 感應(yīng)與加工 ：化療壓力促使DRG中的M-TRMs上調(diào)PDIA3，將HMGB1氧化為高活性的ds-HMGB1。2. 焦亡釋放 ：M-TRMs發(fā)生GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，主動釋放ds-HMGB1。3. 神經(jīng)致敏 ：胞外ds-HMGB1跨細(xì)胞作用于C2感覺神經(jīng)元的TLR4受體，上調(diào)TRPV1，引爆疼痛。

這項(xiàng)工作不僅拓展了我們對外周神經(jīng)系統(tǒng)免疫微環(huán)境的認(rèn)知，確認(rèn)了“ 小膠質(zhì) 樣”細(xì)胞在外周疼痛調(diào)控中的獨(dú)特地位，還為CIPN的防治提供了PDIA3、GSDMD等多個不影響化療療效的潛在藥物靶點(diǎn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116671

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Fiore NT, et al. Pain-resolving immune mechanisms in neuropathic pain.Nat Rev Neurol.2023;19(4):199-220.

2. Yang Y, et al. Targeting strategies for oxaliplatin-induced peripheral neuropathy: clinical syndrome, molecular basis, and drug development.J Exp Clin Cancer Res.2021;40(1):331.

3. Tang D, et al. The multifunctional protein HMGB1: 50 years of discovery.Nat Rev Immunol.2023;23(12):824-841.

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