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Mitsunobu反應(yīng)（光延反應(yīng)）是一種雙分子親核取代反應(yīng)（SN2反應(yīng)）。1967年， Mitsunobu 報(bào)道了在三苯基膦（PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下酸和醇縮合成酯的新方法。當(dāng)?shù)孜餅橹俅嫉臅r(shí)候，與羥基相連的碳原子的構(gòu)型會(huì)發(fā)生翻轉(zhuǎn)。經(jīng)過多年的研究和發(fā)展，形成了一大類合成方法，我們稱之為Mitsunobu 反應(yīng)。這類反應(yīng)被廣泛應(yīng)用在有機(jī)合成，特別是天然產(chǎn)物的合成中。其反應(yīng)可表示為：

反應(yīng)特點(diǎn)： 一、伯醇和仲醇都可以進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，仲醇手性翻轉(zhuǎn)，叔醇不反應(yīng)；二、親核試劑質(zhì)子的pKa值必須小于甜菜堿式中間體（betaineintermediate）的pKa 值（～13）【 】，否則親核試劑的質(zhì)子不能被中間體奪取；三、氧親核試劑主要產(chǎn)物為酯和醚，硫親核試劑主要得到硫醚，氮親核試劑常見的有酰亞胺，羥胺，雜環(huán)氮和疊氮酸；四、此反應(yīng)也可以生成碳碳鍵，親核試劑主要是活性亞甲基化合物，如β-二酮，β-酮酸酯等等，但β-二酯活性達(dá)不到；五、可以進(jìn)行分子內(nèi)反應(yīng)，三元、四元、五元、六元和七元環(huán)醚和環(huán)胺可以用此反應(yīng)制備；六、用酰鹵，鹵化鋅或鹵化鋰作為鹵離子源，可以把醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵化物；七、低極性的溶劑有利于反應(yīng)，通常用四氫呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作為溶劑，有時(shí)候乙酸乙酯，乙腈和DMF也用作溶劑；八、PPh3和 P(n-Bu)3是最常用的膦配體，常用的偶氮二羧酸酯是DEAD 和 DIAD，反應(yīng)中此兩種試劑可以互換；九、反應(yīng)溫度通常在0℃到25℃之間，底物的位阻較大的反應(yīng)溫度也要提高；十、投料順序至關(guān)重要，首先應(yīng)當(dāng)將親核試劑，底物，三苯基膦溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┊?dāng)中，比如四氫呋喃（或者乙醚等），冷至零度，然后將DEAD緩慢滴加，最后在室溫下攪拌。若反應(yīng)不完可以升溫到室溫或者繼續(xù)加熱進(jìn)行。另外一種投料方式，是將三苯基膦和DEAD先于溶劑中攪拌，再將底物和親核試劑依次溶劑加入。

2018年，上海有機(jī)所肖吉昌課題組 報(bào)道了Ph3P/ICH2CH2I/DMF體系用于醇類底物的高效脫氧取代反應(yīng)，構(gòu)建C-O, C-N, C-S和C-X (X = Cl, Br, and I)等鍵 。可以作為Mitsunobu反應(yīng)的替代方法，可以避免使用易爆的DEAD/DIAD，適合大批量生產(chǎn)，但是構(gòu)型反轉(zhuǎn)效果不如Mitsunobu反應(yīng)。

【 Chem. Commun. , 2018, 54 , 7034-7037 】

反應(yīng)機(jī)理

Mitsunobu反應(yīng)機(jī)理相當(dāng)復(fù)雜，其中的中間體實(shí)體以及它們所起的作用仍然有許多爭論。 先是三苯基膦進(jìn)攻DEAD形成中間體，奪取羧酸(或其他親核試劑） 質(zhì)子，醇進(jìn)攻膦正離子中心形成氧膦離子，而DEAD脫落下來形成肼的副產(chǎn)物。親核試劑反向進(jìn)攻烷氧鏻中間體，生成產(chǎn)物和三苯基氧膦副產(chǎn)物。

反應(yīng)應(yīng)用

用p-硝基苯甲酸（PNBA）作為親核試劑對(duì)立體位阻較大的醇的翻轉(zhuǎn)更有效，p-硝基苯甲酸（PNBA）還能有效地抑制副反應(yīng)：醇的消除。所以，在Mitsunobu 反應(yīng)中，通常使用p-硝基苯甲酸（PNBA）作為親核試劑。

【J. Org. Chem.1996, 61, 2544】

Tsunoda等發(fā)現(xiàn)，對(duì)于位阻較大的醇，TMAD(N, N, N’, N’-tetramethyl- azodicarboxamide) 和三丁基膦的體系效果比較好。

【Tetrahedron. Letter1995, 36, 2529】。

【J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 4583-4592】

在Mitsunobu 反應(yīng)中，羥基也可以作為親核試劑參與SN2取代，結(jié)果是生成醚。但通常只限于酚羥基和pKa<13的羥基，否則反應(yīng)不能進(jìn)行。

A solution of benzyl alcohol (0.200 g, 1.85 mmol), 4-hydroxybenzaldehyde (0.226 g, 1.85 mmol), and PPh3(0.582 g, 2.22 mmol) was stirred in dry THF (20 mL) at 0 °C under a nitrogen atmosphere. To this mixture was added dropwise DIAD (0.44 mL, 2.22 mmol) over a period of 5 min, and the reaction was monitored by TLC. After complete disappearance of starting material (1 h), the solvent was evaporated under reduced pressure and the resulting oil purified by flash column chromatography (hexane/AcOEt, 8/2). Phenyl ether (0.297 g, 76%) was finally obtained as a white powder after precipitation from CH2Cl2/petroleum ether.

【J. Org. Lett.2004, 6, 397】

三、Mitsunobu氮取代反應(yīng)

氨基化合物也可以作為Mitsunobu 反應(yīng)中的親核試劑，取代羥基，生成取代的氨基化合物。同樣，參與反應(yīng)的胺必須有足夠的酸性（pKa<13），能被PPh3/DEAD體系奪去質(zhì)子。酰胺，磺酰胺，亞胺和疊氮化合物都可以參與反應(yīng)。

Hart和Campbell報(bào)導(dǎo)2-[(trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl（TES）保護(hù)的Boc酰胺，在Mitsunobu 氨基取代后，可以去保護(hù)生成Boc 保護(hù)的胺或胺的鹽酸鹽。

【Synlett.1997, 529】

【Tetrahedron2003, 59, 8571–8587】

【Tetrahedron1994, 50, 9757】

在Mitsunobu 反應(yīng)中用疊氮取代羥基，然后還原，便能得到伯胺。由于疊氮酸使用不方便，一個(gè)替代方法是用diarylphosphoryl azide(DPPA)作為疊氮基團(tuán)的來源。Taber 和Decher 通過這個(gè)方法得到了相應(yīng)的疊氮化合物，產(chǎn)率還不錯(cuò)。

【J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 9465-9467】

To a cooled solution (-5oC)of DIAD (7.9 g, 93 mmol) in THF (5 mL) was added the substituted alchol (7.06g, 18.7 mmol) and PPh3 (10.3 g, 39.1 mmol). After 15 min, diphenylphosphorazidate (DPPA, 12.86 g, 46.77mmol) was added and the reaction mixturewas allowed to warm to room temperature. After stirring overnight, the solventwas removed in vacuo to give a yellow oil. The crude material was purified byflash column chromatograghy (2:1,PE/Tol) to give the desired product (7.28 g,91%) as a colorless oil.

The de-protection andhydrogenation were routine operations.

【J. Org. Chem.1998, 63, 4898.】

四、

活化的硫親核試劑也能參與Mitsunobu反應(yīng)，生成手性翻轉(zhuǎn)的硫酯或硫醚。Merck的Volante第一次報(bào)導(dǎo)了這種方法。

【Tetrahedron. Lett. 1981, 22, 3119】

芳香類硫醇化合物都有足夠的活性參與這種反應(yīng)。

【J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 12426-12427】

To a solution of 2-[(R)—N-(tert-butyloxycarbonyl)amino]-1-propanol(15 g, 85.6 mmol) in THF (200 mL) was added 2-mercaptobenzothiazole (14.3 g,85.6 mmol) and PPh3 (24.7 g, 94.2 mmol). After stirring for 0.25 h asolution of DEAD (14.8 mL, 94.2 mmol) in dry THF (100 mL) was added dropwiseover 0.5 h. The reaction mixture was stirred for 1 h at 20oC and filtered. Thefiltrate was evaporated and stirred with EA (100 mL), and the product wascollected by filtration (20.66 g, 74%).

【J. Med. Chem.1999, 42, 3463.】

五、

在Mitsunobu 反應(yīng)中，用鹵原子取代羥基生成鹵代物也有報(bào)導(dǎo)，但其應(yīng)用還不多見。Falck 等報(bào)導(dǎo)了通過Mitsunobu 過程合成一系列的鹵代烴，除了氟代的產(chǎn)率不高以外，氯代，溴代和碘代的產(chǎn)率都不錯(cuò)。

【Manna, S; Falck, J.R. Synth. Commun.1985, 15, 663】

Joulle 等報(bào)導(dǎo)脯胺酸衍生物在經(jīng)過Mitsunobu過程后得到手性翻轉(zhuǎn)的碘代產(chǎn)物。反應(yīng)首先是生成一個(gè)甲醚中間體，然后在三苯膦的作用下發(fā)生碘代，同時(shí)手性翻轉(zhuǎn)。

To a flame-driedround-bottomed flask eguipped with a magnetic stir bar and an addition funnelunder N2 was added N-Boc-trans-4-hydroxy-L-proline methyl ester(19.29 g, 0.079 mol), triphenylphosphine (24.78 g, 0.094 mol) and anhydrous THF(2755 mL). The solution was cooled to 0oC. Diethyl azodicarboxylate(DEAD, 14.9 mL, 0.094 mol) in anhydrous THF (15 mL) was added dropwise,followed by the addition of methyl iodide (5.88 mL, 0.094 mol). Upon additionof MeI, the solution turned from dark brown to bright yellow. The reactionmixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 10 h. Thesolvent was removed under reduced pressure and the crude oil was purified bycolumn chromatograghy, eluting with 5% EA/PE to afford the desired product as awhite solid (26.22 g, 93.8%).

【Tetrahedron: Asymm.1998, 9, 47】

六、其他

關(guān)環(huán)

【Tetrahedron: Asymmetry2000, 11, 4407–4416】

碳碳鍵形成

【J. Am. Chem. Soc.1996, 118, 2301-2302】

2019年《Science》上發(fā)表了一篇名為《Redox-neutral organocatalytic Mitsunobu reactions》文章，通訊作者是諾丁漢大學(xué)化學(xué)系Ross M. Denton教授，Ross M. Denton教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的是一種不涉及氧化還原反應(yīng)的有機(jī)催化的。他們利用一種二苯基芐基氧膦作為催化劑，在加熱條件下就可以實(shí)現(xiàn)Mitsunobu反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)生的唯一副產(chǎn)物就是水。經(jīng)過驗(yàn)證基本上可以實(shí)現(xiàn)各種類型的Mitsunobu反應(yīng)，構(gòu)型反轉(zhuǎn)也非常有效。甚至可以實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)Mitsunobu反應(yīng)不能實(shí)現(xiàn)的脂肪醇的自身成醚反應(yīng)。

【Science365, 910–914 (2019)；DOI: 10.1126/science.aax335】

近期，William S. Bechara等人報(bào)道了一種新型離子對(duì)試劑——BEHT三氟甲磺酸鹽（(1,2-Bis(Ethoxycarbonyl)Hydrazineyl)Triphenyl-phosium triflate），通過模擬Mitsunobu反應(yīng)的甜菜堿中間體，實(shí)現(xiàn)了醇與多種親核試劑（包括伯胺、仲胺、鹵化物等）的直接、溫和且立體特異性的取代反應(yīng)，并首次通過X射線晶體學(xué)證實(shí)了質(zhì)子化甜菜堿中間體的存在。此試劑另外還克服了傳統(tǒng)Mitsunobu試劑存在熱不穩(wěn)定性和爆炸風(fēng)險(xiǎn)以及不適用于工業(yè)生產(chǎn)等缺點(diǎn)?！続ngew. Chem. Int. Ed.2025, e202420312；doi.org/10.1002/anie.202420312】

近期，英國諾丁漢大學(xué) Ross M. Denton課題組 報(bào)道了一種利用醇與碳負(fù)離子親核試劑立體專一性構(gòu)建 sp3-sp3 碳-碳鍵的方法。該過程基于循環(huán)磷 (V) 中間體，以三苯基氧膦為起始和終止物質(zhì)。這種氧化還原中性策略無需使用危險(xiǎn)的重氮二甲酸酯氧化劑，且允許三苯基氧膦的回收與循環(huán)利用。醇的活化通過原位生成烷氧基三氟甲磺酸鏻鹽實(shí)現(xiàn)，該中間體動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，并能與外源碳負(fù)離子親核試劑發(fā)生偶聯(lián)。通過這種方式，一系列醇發(fā)生脫氧烷基化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，收率從中等到優(yōu)異不等。【

Org. Lett.

相關(guān)文獻(xiàn)

1. (a) Mitsunobu, O.; Yamada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380-2382. (b)Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1-28. (Review).

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參考資料

一、維基百科（光延反應(yīng)詞條）

二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Mitsunobu reaction, page 294.

三、藥明康德寶典/Mitsunobu反應(yīng)，謝軍編著。

四、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Mitsunobu reaction，page 407-408.

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