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遺傳型轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性（ATTRv）是一種全身性、多系統(tǒng)受累的疾病，源于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）異常解離，錯(cuò)誤折疊和聚集，形成淀粉樣纖維，可同時(shí)沉積于神經(jīng)和心臟，導(dǎo)致進(jìn)行性加重的多發(fā)性神經(jīng)病（PN）和危及生命的心肌?。–M）[1,2]。大型真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，我國80%的ATTRv-CM患者表現(xiàn)為心臟合并周圍神經(jīng)受累[3]。這種多系統(tǒng)受累的疾病特征顯著增加了ATTRv診斷與管理難度。由于周圍神經(jīng)與心臟相關(guān)癥狀通常由不同專科分別評(píng)估和管理，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，ATTRv-CM誤診率高達(dá)57%，患者從首發(fā)癥狀到明確診斷平均延誤5.7年[4]，期間輾轉(zhuǎn)于多個(gè)科室。

對(duì)于以心臟癥狀就診的ATTRv患者而言，若診療過程中未能同步識(shí)別和評(píng)估神經(jīng)癥狀，后續(xù)仍可能因神經(jīng)功能持續(xù)惡化而出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙、行走困難等，面臨生活質(zhì)量下降，甚至殘疾等臨床結(jié)局[5,6]。這正是ATTRv作為“系統(tǒng)性難題”的核心所在，如果診療策略仍然局限于單一器官癥狀改善，便難以真正改變患者的長期結(jié)局，也難以滿足在“延長生存”的同時(shí)兼顧功能與生活質(zhì)量的臨床目標(biāo)。

面對(duì)如此嚴(yán)峻的診療挑戰(zhàn)，現(xiàn)有治療方案主要圍繞兩大核心目標(biāo)展開，一是對(duì)癥治療；二是干預(yù)淀粉樣纖維形成的病理過程，以延緩或阻止疾病進(jìn)展。對(duì)癥治療主要針對(duì)心力衰竭、心律失常等并發(fā)癥進(jìn)行管理，然而ATTRv-CM以限制性心室充盈和每搏輸出量減少為特征，標(biāo)準(zhǔn)心衰治療藥物（如RAAS抑制劑、β受體阻滯劑等）耐受性差，通常采用利尿劑聯(lián)合醛固酮拮抗劑治療[7]，但這類治療方案難以改變疾病的自然進(jìn)程與預(yù)后。

因此，針對(duì)干預(yù)淀粉樣纖維形成的對(duì)因治療逐步成為臨床關(guān)注重點(diǎn)。目前較為成熟的對(duì)因治療方案是通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）四聚體結(jié)構(gòu)，減少其異常解離及后續(xù)淀粉樣纖維形成，從而延緩疾病進(jìn)展。氯苯唑酸作為TTR穩(wěn)定劑之一，可有效降低ATTR-CM患者全因死亡率和心血管相關(guān)住院率[7]，且部分ATTRv患者接受氯苯唑酸治療后的6-12個(gè)月起，神經(jīng)功能出現(xiàn)顯著惡化，并持續(xù)進(jìn)展[8,9]。

ATTRv的病理學(xué)機(jī)制明確，且因其系統(tǒng)性受累特征和復(fù)雜的混合表型，決定了能夠治療多種突變型，并能夠從源頭阻斷疾病進(jìn)展的治療方案具有重要的臨床價(jià)值。在此背景下，基因沉默劑成為對(duì)因治療領(lǐng)域的重要探索方向。目前國外TTR蛋白沉默劑主要包括小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）兩類。其中2代反義寡核苷酸-依普隆特生鈉采用了配體偶聯(lián)反義技術(shù)（LICA），通過將反義寡核苷酸（ASO）與GalNac配體偶聯(lián)，精準(zhǔn)靶向肝細(xì)胞[10]，與TTR mRNA特定序列結(jié)合，經(jīng)RNase H1識(shí)別后切割降解mRNA，從源頭阻斷TTR蛋白生成[11, 12]。無論患者屬于何種已知突變型[13]，依普隆特生鈉均能通過這一作用機(jī)制快速且持續(xù)降低血清TTR水平，減少淀粉樣纖維沉積，較穩(wěn)定劑能夠更可靠地阻止疾病進(jìn)展，改善神經(jīng)損傷癥狀[14]。

圖1 TTR蛋白沉默劑（ASO）作用機(jī)制[11,12]

由于神經(jīng)和心臟淀粉樣沉積均源于循環(huán)中TTR異常解離、錯(cuò)誤折疊，依普隆特生鈉從基因表達(dá)層面抑制TTR生成，顯著減少體內(nèi)致病蛋白。在這一作用機(jī)制下，在阻止神經(jīng)病變進(jìn)展的同時(shí)，也為減輕心臟中淀粉樣纖維沉積、改善心臟癥狀提供了潛在的病理學(xué)基礎(chǔ)，從而為ATTRv“心神共管”策略奠定關(guān)鍵基石。

基于2023年《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）上發(fā)表的NEUR-TTRansform Ⅲ期臨床研究的陽性結(jié)果[15]， 研究表明，依普隆特生鈉可實(shí)現(xiàn)對(duì)血清TTR快速、持久抑制，首針治療后第5周患者血清TTR水平降低51.8%，6個(gè)月降幅約80%[16,**]，并在后續(xù)長達(dá)3年的隨訪中維持這一高水平抑制，為后續(xù)的臨床獲益奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)[17]。依普隆特生鈉持續(xù)阻止神經(jīng)病變進(jìn)展，治療65周，近80%患者可維持獨(dú)立行走，降低殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，并改善患者神經(jīng)功能和生活質(zhì)量[15]。藥物治療期間展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，不良事件大多為輕至中度，未觀察到與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。治療期間可導(dǎo)致血清維生素A水平降低，患者應(yīng)以每日建議攝入量補(bǔ)充維生素A，以降低維生素A缺乏癥引起眼部癥狀的潛在風(fēng)險(xiǎn)[18]。

既往多項(xiàng)TTR基因沉默劑研究***已在ATTR-CM中觀察到心臟獲益的積極信號(hào)。部分研究表明，TTR基因沉默劑顯著改善患者NT-proBNP等心臟標(biāo)志物指標(biāo)，同時(shí)改善心臟舒張和收縮功能[19,20]。

長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，TTR基因沉默劑可使總體人群全因死亡率（ACM）風(fēng)險(xiǎn)降低36%[21]。此外，在既往確診并接受穩(wěn)定劑治療患者仍面臨死亡風(fēng)險(xiǎn)[22]。在此基礎(chǔ)上引入TTR基因沉默劑治療后，ACM和心血管（CV）事件風(fēng)險(xiǎn)降低41%，單獨(dú)ACM風(fēng)險(xiǎn)降低56%，提示其在穩(wěn)定劑治療進(jìn)展的患者中仍可提供潛在獲益[23]。

目前，依普隆特生鈉正在開展 CARDIO-TTRansform Ⅲ期全球多中心臨床研究，該研究計(jì)劃入組超過1400例ATTR-CM患者，是迄今為止規(guī)模最大的ATTR-CM臨床研究之一[24,25]。其結(jié)果備受期待，有望進(jìn)一步明確基因沉默策略在心臟結(jié)局改善中的價(jià)值，也為ATTRv患者“心神共管、系統(tǒng)干預(yù)“的治療策略提供堅(jiān)實(shí)的臨床依據(jù)。

回顧ATTRv這一多系統(tǒng)受累的進(jìn)展性疾病既往診療經(jīng)驗(yàn)，單純以生存結(jié)局作為治療目標(biāo)，已難以滿足患者的治療需求。因此在 ATTRv 患者的管理中，有必要通過多學(xué)科協(xié)作（MDT），在評(píng)估和干預(yù)心臟受累的同時(shí)，同步識(shí)別并積極管理神經(jīng)癥狀，從而更全面地改善患者的長期結(jié)局。隨著超千人規(guī)模的臨床研究（如 CARDIO-TTRansform）數(shù)據(jù)的公布，以及多學(xué)科協(xié)作診療模式的逐步建立，ATTRv 的管理有望從以癥狀控制為主，邁向以疾病全程管理為導(dǎo)向。心內(nèi)科與神經(jīng)科協(xié)同開展評(píng)估與隨訪，將成為改善 ATTRv 患者長期結(jié)局和生活質(zhì)量的重要基礎(chǔ)，也為“生存之上，更重生活”的系統(tǒng)化診療提供切實(shí)可行的實(shí)現(xiàn)路徑。

*截至2025年11月，中國大陸獲批上市的ATTRv-PN治療藥物僅有氯苯唑酸（20mg）,2025年12月依普隆特生鈉獲批上市，成為首個(gè)獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于ATTRv-PN患者的TTR基因沉默藥物。
**第5周血清TTR水平較基線降低51.8%，第25周（滿6個(gè)月）血清TTR水平較基線降低均值79.3%（6個(gè)月后：第35周血清TTR水平較基線降低82.1%，隨后每次隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)TTR水平穩(wěn)定在80%以下，第65周降低83%，第85周81.8%，第162周82.04%）
***指Vutrisiran相關(guān)研究，目前FDA已獲批ATTRv-CM適應(yīng)癥，但在中國尚未上市。

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