卵巢中卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量共同決定了女性生殖壽命和妊娠結(jié)局。卵巢儲(chǔ)備在胎兒期建立，出生后卵泡數(shù)量和卵母細(xì)胞質(zhì)量隨年齡增長逐步下降。遺傳缺陷、免疫異常、醫(yī)源性因素和環(huán)境污染物等均會(huì)影響卵巢儲(chǔ)備維持、卵巢細(xì)胞質(zhì)量及妊娠結(jié)局，導(dǎo)致出現(xiàn)生殖障礙性疾病。早發(fā)性卵巢功能不全 (POI) 是常見的病理性卵巢衰老疾病，表現(xiàn)為卵巢儲(chǔ)備的過早耗竭；植入前胚胎發(fā)育停滯 (PREMBA) 是常見的不孕病因，表現(xiàn)為不同階段的胚胎發(fā)育阻滯；二者嚴(yán)重影響全球數(shù)百萬女性的生殖健康。已有基礎(chǔ)研究報(bào)道部分減數(shù)分裂過程中雙鏈 DNA 斷裂 (DSB) 形成基因的功能缺陷可通過影響卵母細(xì)胞基因組穩(wěn)定性及減數(shù)分裂染色體分離，導(dǎo)致卵泡過度丟失及卵母細(xì)胞非整倍體，因而成為 POI 和 PREMBA 的潛在共同遺傳病因。近期有研究報(bào)道 MEI4 基因參與女性 PREMBA 和不孕癥的發(fā)生，但其在 POI 發(fā)病中的作用及分子機(jī)制仍未闡明 。

近日， Journal of Genetics and Genomics 在線發(fā)表山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院 秦瑩瑩 教授、 郭婷 教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院 王世宣 教授等多中心團(tuán)隊(duì)合作題為

MEI4

variations drive female reproductive disorders via impaired oocyte abundance and developmental potential

該研究通過對多中心來源的 1530 例中國 POI 女性患者全外顯子組數(shù)據(jù)進(jìn)行 DSB 形成基因的變異分析，發(fā)現(xiàn)了 MEI4 基因的 3 個(gè)新發(fā)突變，包括 1 個(gè) N 端突變和 2 個(gè) C 端突變。功能研究結(jié)合點(diǎn)突變小鼠模型、酵母及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，揭示上述突變通過削弱 MEI4 N 端與 REC114 的相互作用及 C 端與 DNA 的結(jié)合能力，導(dǎo)致減數(shù)分裂過程中程序性 DSB 形成受阻，引發(fā)同源染色體聯(lián)會(huì)缺陷。進(jìn)一步研究表明， Mei4 Arg356*/Arg356* 小鼠卵母細(xì)胞聯(lián)會(huì)障礙激活了 HORMAD1 介導(dǎo)的聯(lián)會(huì)檢查點(diǎn)，并啟動(dòng)未配對染色體沉默 (MSUC) ，誘導(dǎo)卵母細(xì)胞發(fā)生廣泛凋亡。盡管純合突變小鼠尚存少數(shù)卵泡，但生育力觀察實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小鼠完全不孕，幸存的卵母細(xì)胞出現(xiàn)成熟障礙，受精后胚胎發(fā)育阻滯，并存在嚴(yán)重的非整倍體現(xiàn)象 。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了 POI 致病基因 MEI4 ，并揭示其突變通過影響減數(shù)分裂過程中程序性 DSB 形成，導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備過早耗竭及卵母細(xì)胞發(fā)育潛能受損的分子機(jī)制。研究同時(shí)佐證雙等位變異可導(dǎo)致胚胎發(fā)育阻滯，凸顯了減數(shù)分裂 DSB 形成基因在女性生殖健康維持中的重要作用及相關(guān)疾病中的潛在診療價(jià)值 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jgg.2025.12.005

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