焦慮癥和應(yīng)激相關(guān)障礙是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，目前尚缺乏有效的治療方法。代謝型谷氨酸受體已成為極具前景的干預(yù)靶點(diǎn)。

2025年12月23日，洛桑大學(xué)Ron Stoop在Molecular Psychiatry發(fā)表：Negative allosteric modulation of mGlu7 disrupts fear memory reconsolidation and glutamatergic signaling in rat and human brain tissue，揭示了mGlu7的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)破壞恐懼記憶的再鞏固及大鼠和人腦組織中的谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)。

作者發(fā)現(xiàn)，在大鼠外側(cè)杏仁核（LA）或皮下注射ADX71743可特異性破壞恐懼記憶的再鞏固：該效應(yīng)僅在恐懼記憶被提取后、特定時(shí)間窗內(nèi)有效且僅針對(duì)條件刺激，還能顯著減少恐懼復(fù)現(xiàn)。ADX71743在離體實(shí)驗(yàn)中解除對(duì)谷氨酸釋放的抑制，增強(qiáng)丘腦–LA突觸的自發(fā)和誘發(fā)興奮性傳遞；但在高強(qiáng)度刺激下反而抑制突觸可塑性，完全阻斷長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）。這些結(jié)果支持mGlu7的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)特別是通過ADX71743，有望成為治療焦慮和恐懼相關(guān)疾病的新策略。

圖一 ADX71743破壞LA中的恐懼記憶再鞏固

為評(píng)估ADX71743對(duì)恐懼記憶再鞏固的影響，作者在大鼠LA中給藥。

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結(jié)果：

在恐懼記憶被提�。▎未蜟S呈現(xiàn)）后10分鐘注入ADX71743可顯著降低第5天測(cè)試時(shí)的僵直反應(yīng)，而溶劑對(duì)照組無此效應(yīng)。

為排除ADX71743非特異性損害記憶提取，研究采用雙音調(diào)范式（5 kHz vs. 15 kHz CS）：ADX71743僅削弱與其配對(duì)的CS所引發(fā)的恐懼反應(yīng)，證明其作用具有線索特異性。進(jìn)一步時(shí)間窗實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ADX71743在CS后4小時(shí)內(nèi)給藥仍有效，但24小時(shí)后無效，表明其干預(yù)窗口與經(jīng)典再鞏固時(shí)間窗（約6小時(shí)）基本一致。這些結(jié)果首次證實(shí)，mGlu7負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑ADX71743可特異性、時(shí)間依賴性地干擾恐懼記憶再鞏固。

圖二 mGlu7調(diào)控恐懼記憶再鞏固

為驗(yàn)證ADX71743是否真正干擾恐懼記憶再鞏固，作者測(cè)試了其作用是否依賴于記憶提取。

結(jié)果：

僅在第2天進(jìn)行記憶提取后皮下注射ADX71743（100 mg/kg）才能在第5天顯著降低僵直反應(yīng)；若省略提取，則無此效果，說明ADX71743的作用嚴(yán)格依賴記憶再鞏固窗口。該劑量下血藥濃度遠(yuǎn)超體外IC??，足以有效阻斷mGlu7。進(jìn)一步采用恐懼復(fù)現(xiàn)范式（第11天給予非條件刺激，第12天測(cè)試CS反應(yīng)），發(fā)現(xiàn)ADX71743處理組的僵直水平顯著低于對(duì)照組，表明恐懼記憶痕跡被削弱，但未完全消除。綜上，mGlu7的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)可有效、特異性地干擾恐懼記憶再鞏固且皮下給藥同樣有效，具有潛在臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

圖三 ADX71743通過增強(qiáng)丘腦-LA突觸傳遞干擾恐懼記憶

丘腦是感覺信息傳入LA的關(guān)鍵中繼站，其投射神經(jīng)元表達(dá)mGlu7且丘腦–LA突觸參與恐懼記憶的存儲(chǔ)與再鞏固。

結(jié)果：

在大鼠腦片中，ADX71743（一種mGlu7負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑）顯著增強(qiáng)電刺激或光遺傳激活丘腦輸入所誘發(fā)的AMPA受體介導(dǎo)的EPSC幅度且效應(yīng)快速、可逆。同時(shí)，ADX71743降低雙脈沖比值，提示其通過突觸前機(jī)制解除mGlu7對(duì)谷氨酸釋放的抑制。這些結(jié)果表明，在低強(qiáng)度刺激下，阻斷mGlu7可增強(qiáng)丘腦向LA的興奮性傳遞，為ADX71743干擾恐懼記憶再鞏固提供了突觸機(jī)制。

圖四 mGlu7激活是丘腦-LA突觸LTP所必需的

雖然ADX71743能增強(qiáng)基礎(chǔ)狀態(tài)下丘腦–LA突觸的谷氨酸釋放，但恐懼記憶的形成與再鞏固更依賴于活動(dòng)依賴的突觸可塑性。為此，作者檢測(cè)了ADX71743對(duì)LTP的影響。

結(jié)果：

在標(biāo)準(zhǔn)LTP誘導(dǎo)方案中（配對(duì)內(nèi)囊高頻刺激與LA神經(jīng)元去極化），對(duì)照組突觸反應(yīng)顯著增強(qiáng)；而加入ADX71743（500 nM）后，LTP完全被阻斷。這表明，在高頻激活條件下，突觸前mGlu7的內(nèi)源性激活對(duì)LTP誘導(dǎo)至關(guān)重要，而其負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)會(huì)抑制這一關(guān)鍵可塑性機(jī)制。

綜上，mGlu7的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)通過抑制丘腦-杏仁核等谷氨酸能通路的突觸可塑性，特異性干擾恐懼記憶再鞏固，而不影響未激活的記憶。該機(jī)制具有高度時(shí)空精準(zhǔn)性：僅在記憶被提取、相關(guān)突觸活躍時(shí)起效，為靶向病理性記憶（如PTSD）提供了理想窗口。加之ADX71743在人腦中產(chǎn)生與大鼠一致的突觸效應(yīng)，mGlu7有望成為治療恐懼相關(guān)精神障礙的新靶點(diǎn)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03202-x

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