導(dǎo)讀

近日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Victor W. Pike教授團(tuán)隊(duì)和弗吉尼亞理工大學(xué)Wei Liu（Liu教授之前任職于辛辛那提大學(xué)）團(tuán)隊(duì)合作，在Science上報(bào)道了一種在C(sp3)位點(diǎn)后期引入[18F]CF3或[11C]CF3基團(tuán)的通用方法，實(shí)現(xiàn)了銅介導(dǎo)的烷基鹵化物和烷基羧酸的放射性三氟甲基化反應(yīng)。超過50種復(fù)雜的分子和藥物被有效地標(biāo)記上氟-18 (18F)或碳-11 (11C)。成功合成了兩種長(zhǎng)期以來備受期待的放射性配體[18F]SL25.1188和[18F]PS13，文章鏈接DOI：10.1126/science.ady2969

正文

正電子發(fā)射斷層掃描（PET）及其廣泛應(yīng)用的示蹤劑已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷和研究的重要工具。PET成像技術(shù)的發(fā)展在很大程度上依賴于新型示蹤劑的不斷創(chuàng)新，其中，碳-11（11C）和氟-18（18F）因其易于回旋加速器生產(chǎn)、合適的半衰期（11C t1/2 = 20.4 分鐘；18F t1/2 = 109.8 分鐘）以及能夠共價(jià)結(jié)合到示蹤劑分子中而得到最廣泛的應(yīng)用。

正電子發(fā)射斷層掃描（PET）示蹤劑開發(fā)面臨的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是，目前缺乏一種普適的方法，將放射性標(biāo)記的三氟甲基（CF3）基團(tuán)引入到未活化的C(sp3)位點(diǎn)（圖1A）。通過統(tǒng)一的策略，從單一前體獲得具有互補(bǔ)成像功能的11C和18F標(biāo)記分子，為PET示蹤劑的開發(fā)提供了一條有益的途徑（圖1B）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

圖1. 烷基親電試劑11C-和18F-三氟甲基化的一般方法的發(fā)展（圖片來源：Science）

過渡金屬可以催化氟烷基基團(tuán)通過烷基自由基中間體有效地轉(zhuǎn)移到C(sp3)位點(diǎn)。作者提出，這種策略是否可以應(yīng)用于放射性標(biāo)記反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)烷基親電試劑與放射性標(biāo)記的CF3親核試劑的偶聯(lián)，進(jìn)而建立一種合成基于CF3的放射性藥物的通用方法（圖1C）。然而，這種策略可能面臨一些關(guān)鍵挑戰(zhàn)。為此，作者開發(fā)了兩種銅介導(dǎo)的三氟甲基轉(zhuǎn)移途徑：通過鹵素原子提取實(shí)現(xiàn)烷基碘化物的三氟甲基化，以及光氧化還原催化的羧酸脫羧三氟甲基化。這兩種轉(zhuǎn)化反應(yīng)均已成功應(yīng)用于放射性三氟甲基化反應(yīng)，并使用易于進(jìn)行放射性標(biāo)記的氟仿作為CF3來源，從而能夠合成多種脂肪族[11C]CF3和[18F]CF3產(chǎn)物（圖1D）。

圖2. 烷基碘化物的11C-三氟甲基化（圖片來源：Science）

這種CF3轉(zhuǎn)移方案的可行性首先通過開發(fā)一種銅催化的、芳基自由基介導(dǎo)的烷基碘化物三氟甲基化反應(yīng)得到證實(shí)（圖2A）。具體而言，使用鋅基CF3試劑(Phen)Zn(CF3)2（Phen為1,10-菲咯啉），可以將烷基碘化物1催化轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物2，產(chǎn)率71%。為了最大限度地減少芳基自由基的副反應(yīng)，使用了空間位阻較大的重氮鹽（MesN2BF4，其中Mes為均三甲苯基）。加入重氮鹽后，反應(yīng)在20分鐘內(nèi)即可完成，滿足了放射性標(biāo)記的要求。這種由芳基自由基催化的方法具有普適性，這一點(diǎn)通過對(duì)一系列具有藥理學(xué)意義的分子進(jìn)行后期三氟甲基化反應(yīng)得到了證實(shí)，其中包括奧司米芬（3）和吲哚美辛（4）的衍生物。

更重要的是，碳-11或氟-18標(biāo)記的氟仿也可以作為該三氟甲基化途徑的CF3來源（圖2B）。使用一當(dāng)量氟仿衍生的CuI–CF3與烷基碘化物5進(jìn)行的化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)表明，CF3基團(tuán)可以通過重氮鹽促進(jìn)的途徑有效地轉(zhuǎn)移到脂肪族位點(diǎn)。這些結(jié)果與CuI–CF3物種向重氮鹽發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，從而形成[CuII–CF3]中間體和芳基自由基的機(jī)制一致（圖2C）。

在確定芳基自由基介導(dǎo)的CF3轉(zhuǎn)移反應(yīng)的可行性后，接下來嘗試將這種方法應(yīng)用于11C-三氟甲基化反應(yīng)。[11C]氟仿與CuBr和叔丁醇鉀(KOtBu)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中反應(yīng)，可以生成活性[11C]CuCF3物種。在芳基自由基催化的條件下，[11C]CF3基團(tuán)能夠有效地從銅中心轉(zhuǎn)移到烷基碘化物上（圖3A）。標(biāo)記過程非常簡(jiǎn)單，只需將重氮鹽溶液和烷基碘化物溶液加入到溶于DMF的[11C]氟仿衍生的[11C]CuCF3溶液中即可。以0.2至0.4吉貝克勒爾（GBq）的[11C]氟仿為原料，在50 °C下反應(yīng)10分鐘，使用前體烷基碘化物1進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，然后進(jìn)行HPLC純化，25分鐘后即可獲得標(biāo)記化合物[11C]2，產(chǎn)率為47%。

圖3. 烷基碘化物的1?F-三氟甲基化（圖片來源：Science）

隨后，對(duì)這種11C-三氟甲基化反應(yīng)的普適性進(jìn)行了研究。環(huán)狀或非環(huán)狀位置的仲烷基碘化物以及伯烷基碘化物均可被高效標(biāo)記，以13%-46%的產(chǎn)率得到[11C]7–[11C]11。該方法進(jìn)一步應(yīng)用于源自具有藥用價(jià)值分子的烷基碘化物。敏感的官能團(tuán)，例如奧司米芬[11C]3中的烷基氯、霉酚酸[11C]12中的內(nèi)酯以及那氟沙星[11C]13和苯丁酸氮芥[11C]14中的叔胺，均未干擾標(biāo)記過程。多種雜環(huán)化合物都適用于該合成方法，包括奧沙普羅嗪[11C]15中的噁唑環(huán)、吲哚美辛[11C]4和他達(dá)拉非[11C]16中的吲哚環(huán)，以及替地唑胺[11C]17中的吡啶環(huán)和四唑環(huán)（產(chǎn)率 44% -54%）。該方法還能兼容達(dá)格列凈 ([11C]18，產(chǎn)率 27%) 中多個(gè)未受保護(hù)的羥基，進(jìn)一步突顯了該方法的溫和性和多功能性。

接下來，作者將這種芳基自由基介導(dǎo)的策略應(yīng)用于18F-三氟甲基化反應(yīng)。在與11C-三氟甲基化反應(yīng)幾乎相同的條件下，烷基碘化物1與[18F]氟仿衍生的[18F]CuCF3高效反應(yīng)，以47%的產(chǎn)率得到18F-三氟甲基化產(chǎn)物[18F]2（圖3A），該產(chǎn)率與[11C]2的產(chǎn)率幾乎相同。多種適用于11C-三氟甲基化反應(yīng)的烷基碘化物均可高效進(jìn)行1?F-三氟甲基化反應(yīng)，得到標(biāo)記產(chǎn)物（[18F]3, [18F]4, [18F]11和[18F]12），產(chǎn)率與11C-三氟甲基化反應(yīng)相當(dāng)（44%-50%）。其他雜環(huán)化合物，包括噻吩（[1?F]19）和4-喹諾酮（[1?F]20），也適用于該反應(yīng)（產(chǎn)率分別為65%和18%）。帶有烷基溴基團(tuán)的烷基碘化物可以被選擇性標(biāo)記，而不影響烷基溴基團(tuán)（[1?F]21，產(chǎn)率39%）。此外，α-碘代酯也能以較高的產(chǎn)率（23%）轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物[1?F]22。

此外，將該方案應(yīng)用于標(biāo)記已有的藥物分子的CF3類似物（圖3B）。STS-135和O-1269的[18F]CF3類似物（[18F]23 和[18F]24）可以從其烷基碘化物前體以中等產(chǎn)率（分別為17%和40%）輕松合成。此外，還成功合成了源自2-羥基喹啉的高選擇性CBR配體的CF3類似物[18F]25。該策略也擴(kuò)展到腫瘤顯像劑CF3類似物[18F]26的放射合成。

該合成方法的實(shí)用性已通過對(duì)含CF3基團(tuán)的候選藥物進(jìn)行標(biāo)記得到進(jìn)一步證實(shí)（圖3C）。拜耳公司開發(fā)的含CF3基團(tuán)的CBR部分激動(dòng)劑BAY 59-3074，在其CF3基團(tuán)上被高效地用氟-18標(biāo)記，得到[18F]27，產(chǎn)率為51%。此外，IAMA-6被高效地用氟-18標(biāo)記，無論是其甲酯類似物（[18F]28，產(chǎn)率75%）還是游離羧酸形式（[18F]29，產(chǎn)率32%）。

最后，該方案已成功應(yīng)用于合成一種長(zhǎng)期以來備受關(guān)注的單胺氧化酶 B (MAO-B) 放射性配體[18F]SL25.1188（圖3D）。SL25.1188 的 CF3 基團(tuán)可以從其烷基碘化物前體高效地用氟-18 進(jìn)行放射性標(biāo)記，以 55% 的產(chǎn)率（分離得到 115 MBq）獲得[18F]30。

在證明銅可以介導(dǎo)原位生成的烷基自由基的放射性三氟甲基化反應(yīng)后，作者試圖將這種放射性三氟甲基化途徑擴(kuò)展到烷基碘化物以外的其他烷基自由基前體。首先，探索在銅介導(dǎo)條件下進(jìn)行脫羧放射性三氟甲基化的策略。在藍(lán)色光照射下，使用釕光催化劑Ru(bpy)3Cl2·6H2O（其中 bpy 為 2,2′-聯(lián)吡啶），脫羧三氟甲基化反應(yīng)順利進(jìn)行（圖 4A）。由伯羧酸和仲羧酸衍生的 NHP 酯均可轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物（31 和 32）。

受這種光氧化還原催化脫羧三氟甲基化反應(yīng)的啟發(fā)，作者將注意力轉(zhuǎn)向碳-11和氟-18的放射性標(biāo)記。以[11C]氟仿或[18F]氟仿作為CF3來源，NHP酯33在銅介導(dǎo)的光氧化還原條件下高效地發(fā)生脫羧11C-和18F-三氟甲基化反應(yīng)，分別在10分鐘內(nèi)以39%和67%的產(chǎn)率得到[11C]31和[18F]31（圖4B）。一系列衍生自伯羧酸和仲羧酸的NHP酯均能高效地發(fā)生脫羧11C-和18F-三氟甲基化反應(yīng)，得到[11C]32, [11C]/[18F]34, [11C]35, [11C]36, [11C]/[18F]37和[11C]38（產(chǎn)率44%-71%）。源自芳氧基乙酸（[11C]/[18F]39）以及伯芐基羧酸（[11C]/[18F]40）、仲芐基羧酸（[18F]41）和叔芐基羧酸（[18F]42）的 NHP 酯均能高效地發(fā)生脫羧反應(yīng)，以 39%-88% 的產(chǎn)率得到放射性標(biāo)記產(chǎn)物。吲哚美辛、霉酚酸和立普妥等藥物化合物也成功轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的放射性標(biāo)記產(chǎn)物——[11C]43, [11C]/[18F]44和[18F]45，產(chǎn)率17%-84%。

圖4. 烷基羧酸的脫羧11C-和18F-三氟甲基化（圖片來源：Science）

最后，將這種脫羧放射性三氟甲基化反應(yīng)應(yīng)用于合成用于環(huán)氧合酶亞型1 (COX-1) 成像的PET放射性配體（圖4C）。在標(biāo)準(zhǔn)的脫羧放射性三氟甲基化條件下，NHP酯46可以高效地轉(zhuǎn)化為[11C]47和[18F]47，產(chǎn)率分別為83%和82%，合成結(jié)束時(shí)分離得到的放射性活度高達(dá)337 MBq。最后，作者開發(fā)了一種用于該光化學(xué)放射性標(biāo)記反應(yīng)的自動(dòng)化裝置，實(shí)現(xiàn)了 [11C]PS13 的放射性合成，產(chǎn)率為 65%?？偠灾?，這些結(jié)果進(jìn)一步突顯了本文方法在合成迄今為止難以合成的 PET 放射性配體方面的潛力。

總結(jié)

作者報(bào)道了一種銅介導(dǎo)的烷基鹵化物和烷基羧酸的放射性三氟甲基化反應(yīng)。鑒于這些放射性標(biāo)記反應(yīng)的廣泛適用性和操作簡(jiǎn)便性，預(yù)期它們將在PET成像領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。此外，放射性標(biāo)記的CF3基團(tuán)可以很容易地轉(zhuǎn)移到烷基自由基中間體上，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)以前無法獲得的11C和18F標(biāo)記化合物開辟了道路。

文獻(xiàn)詳情：

Trifluoromethylation of alkyl electrophiles with 11C- or 18F-labeled fluoroform for PET applications.

Chao Wang, Paul DeMent, Susovan Jana, Jinsoo Hong, Victor W. Pike*, Wei Liu*.

Science, 2025,

https://doi.org/10.1126/science.ady2969

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