昨日（12月25日），第一三共宣布其重磅抗體偶聯(lián)藥物（ADC）優(yōu)赫得 ? （注射用德曲妥珠單抗，T-DXd）獲NMPA批準(zhǔn)，用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段經(jīng)一種或一種以上內(nèi)分泌治療進(jìn)展的、不可切除或轉(zhuǎn)移性激素受體（HR）陽性、HER2低表達(dá)或HER2超低表達(dá)成人乳腺癌患者。

這是德曲妥珠單抗在中國不到三年內(nèi)斬獲的第五項(xiàng)適應(yīng)癥，標(biāo)志著該創(chuàng)新藥物在乳腺癌領(lǐng)域的治療邊界再次突破，首次將HER2靶向療法的獲益人群擴(kuò)展至HER2低表達(dá)及超低表達(dá)亞型，為約占乳腺癌總數(shù)70%的HR陽性患者中大量既往無靶向治療選擇的人群帶來了革命性治療希望。

圖1. T-DXd新適應(yīng)癥獲批，來源：第一三共中國官微

01

重磅HER2 ADC藥物

德曲妥珠單抗（T-DXd）是第一三共基于其專有的DXd抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)平臺開發(fā)的新一代HER2靶向ADC。該技術(shù)平臺采用可裂解四肽連接子將抗HER2單克隆抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（依喜替康衍生物DXd）精準(zhǔn)偶聯(lián)，形成了獨(dú)特的藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)勢?？贵w部分能夠特異性識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面HER2受體，通過內(nèi)吞作用將細(xì)胞毒性載荷直接遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)部；連接子在溶酶體蛋白酶作用下裂解，釋放的DXd載荷可穿透細(xì)胞膜，發(fā)揮強(qiáng)大的旁觀者效應(yīng)，殺傷鄰近HER2表達(dá)異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞，克服了傳統(tǒng)ADC僅能作用于高表達(dá)HER2細(xì)胞的局限。

該藥物的藥物抗體比值（DAR）穩(wěn)定在8左右，確保了每分子抗體攜帶足量載荷，同時連接子的高穩(wěn)定性大幅減少了載荷在血液循環(huán)中的提前釋放，顯著降低了脫靶毒性。這種"精準(zhǔn)制導(dǎo)+強(qiáng)效擊殺+旁觀者效應(yīng)"的三重機(jī)制，使德曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌、胃癌、肺癌等多種實(shí)體瘤中展現(xiàn)了超越既往HER2靶向治療的卓越療效，奠定了其在ADC領(lǐng)域的標(biāo)桿地位。

02

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)詳情

此次新適應(yīng)癥獲批的核心依據(jù)來自全球多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期DESTINY-Breast06臨床研究。該研究在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會公布結(jié)果并同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，納入了866例HR陽性、HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表達(dá)（IHC 0伴細(xì)胞膜染色）的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，所有患者均在轉(zhuǎn)移階段接受過至少兩線內(nèi)分泌治療或一線內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑后6個月內(nèi)進(jìn)展，且既往未接受化療。

研究結(jié)果顯示，在HER2低表達(dá)人群（n=713）中，由盲態(tài)獨(dú)立中心審查（BICR）評估的無進(jìn)展生存期（PFS）方面，德曲妥珠單抗治療組達(dá)13.2個月，顯著優(yōu)于化療組的8.1個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%（HR=0.62，95%CI：0.52-0.75，p<0.0001）?？陀^緩解率（ORR）為56.5%對32.2%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）延長至14.1個月對8.6個月。在HER2超低表達(dá)亞組（n=153）中，德曲妥珠單抗同樣展現(xiàn)出一致獲益，PFS達(dá)13.2個月對8.3個月，ORR高達(dá)61.8%對26.3%，中位DOR為14.3個月對14.1個月，證實(shí)了該藥物在極低HER2表達(dá)水平下仍能保持強(qiáng)效抗腫瘤活性。

值得注意的是，該研究中約三分之二在當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室初判為IHC 0的患者經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室復(fù)核后被重新歸類為HER2低表達(dá)或超低表達(dá)，揭示了傳統(tǒng)病理評估可能低估的潛在獲益人群規(guī)模。

安全性方面，德曲妥珠單抗的特征與既往研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。在2225例接受至少一劑治療患者的匯總分析中，最常見3級或4級不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥（18.0%）、貧血（10.5%）和疲勞（7.8%）。間質(zhì)性肺疾?。↖LD）發(fā)生率為1.0%，需通過規(guī)范的監(jiān)測與管理降低風(fēng)險(xiǎn)。因不良反應(yīng)終止治療的患者占比11.2%，整體耐受性可控。

03

第一三共的ADC“帝國”

德曲妥珠單抗的成功是第一三共DXd ADC技術(shù)平臺強(qiáng)大實(shí)力的集中體現(xiàn)。該公司已構(gòu)建起包含8個臨床階段ADC藥物的豐富管線，所有產(chǎn)品均基于自研技術(shù)平臺開發(fā)。

圖2. 德達(dá)博妥單抗臨床數(shù)據(jù)詳情，來源：第一三共官方公告

目前，全球已上市的DXd ADC包括德曲妥珠單抗與德達(dá)博妥單抗（DATROWAY?，Dato-DXd，靶向TROP2），兩者由第一三共與阿斯利康共同開發(fā)，前者已在85個國家和地區(qū)獲批，2024財(cái)年?duì)I收達(dá)5528億日元，全球累計(jì)治療超194萬患者；后者上市后增速迅猛，2025財(cái)年第二季度銷售額突破104億日元，環(huán)比增長95.9%，其于今年8月獲NMPA批準(zhǔn)上市。

在研管線中，I-DXd（靶向B7-H3）、R-DXd（靶向CDH6）、HER3-DXd（靶向HER3）與默沙東合作開發(fā)，其中R-DXd已獲FDA突破性療法認(rèn)定，用于CDH6表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌，臨床數(shù)據(jù)顯示ORR高達(dá)57.1%。此外，第一三共獨(dú)立開發(fā)的DS-3939及基于新型免疫調(diào)節(jié)載荷的STING激動劑ADC DS-3610、mPBD ADC DS-9606等前沿產(chǎn)品也在加速推進(jìn)，覆蓋卵巢癌、腎癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實(shí)體瘤等廣闊領(lǐng)域。

第一三共的ADC戰(zhàn)略布局不僅限于單一瘤種突破，而是追求全人群覆蓋與全病程管理。在乳腺癌領(lǐng)域，通過德曲妥珠單抗與Dato-DXd的協(xié)同，已實(shí)現(xiàn)對HER2陽性、HER2低表達(dá)、HER2超低表達(dá)、三陰性乳腺癌（TNBC）等所有亞型的全覆蓋，目標(biāo)惠及100%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。在早期乳腺癌領(lǐng)域，DESTINY-Breast11研究顯示新輔助T-DXd-THP方案在高危HER2陽性早期乳腺癌中實(shí)現(xiàn)67.3%的病理完全緩解率（pCR），顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方案；DESTINY-Breast05研究證實(shí)輔助治療可使侵襲性疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%，3年無侵襲性疾病生存率超92%，有望奠定早期治愈性治療新標(biāo)準(zhǔn)。

在肺癌領(lǐng)域，I-DXd在廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）中確認(rèn)ORR達(dá)48.2%，疾病控制率87.6%；DATROWAY?首創(chuàng)TROP2 NMR（標(biāo)準(zhǔn)化膜比率）生物標(biāo)志物，在TROPION-Lung01研究中使NMR陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的中位PFS提升至6.9個月 VS 4.1個月，開啟了肺癌精準(zhǔn)ADC治療新時代。此外，在胃癌、結(jié)直腸癌等領(lǐng)域，德曲妥珠單抗也在拓展適應(yīng)癥邊界。

結(jié) 語

德曲妥珠單抗HR陽性HER2低表達(dá)及超低表達(dá)乳腺癌新適應(yīng)癥的獲批，是乳腺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的又一重大里程碑。憑借其革命性的DXd ADC技術(shù)平臺、DESTINY-Breast06研究中13.2個月無進(jìn)展生存期的卓越數(shù)據(jù)以及對HER2超低表達(dá)亞組的首次覆蓋，該藥物再次定義了HER2靶向治療的邊界。

第一三共通過立體化的ADC產(chǎn)品矩陣與全病程管理布局，正系統(tǒng)性重塑乳腺癌乃至實(shí)體瘤的治療范式。隨著早期治療適應(yīng)癥的不斷拓展與聯(lián)合療法的深入探索，德曲妥珠單抗將在全球范圍內(nèi)惠及更多腫瘤患者。

參考資料：

1. 第一三共中國 優(yōu)赫得?在華獲批首個*用于既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段經(jīng)一種或以上內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HER2 低表達(dá)或超低表達(dá)乳腺癌患者的HER2靶向療法

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