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二異丙基氨基鋰(LDA) 是有機(jī)合成中常用的大位阻非親核性強(qiáng)堿試劑，在四氫呋喃中 pKa = 35.7。 常用來制備碳負(fù)離子和烯醇離子等【 】【】。LDA溶于Et2O、THF、DME、HMPA，溫度升至0 ℃以上就不穩(wěn)定。但是它的己烷或戊烷溶液在室溫下能夠穩(wěn)定放置幾周時(shí)間，它與THF 的復(fù)合物在環(huán)己烷和庚烷中相當(dāng)穩(wěn)定。LDA可以在低溫下攝取一些羰基α位的活性亞甲基或次甲基的質(zhì)子而生成碳負(fù)離子, 在低溫下和各種親電試劑反應(yīng)可以方便地引入各種各樣的基團(tuán)。有時(shí)需要加入 等摩爾的HMPA作為輔助溶劑【】 來增加試劑的反應(yīng)性和穩(wěn)定性。有吸電子基團(tuán)取代的芳環(huán)也可以通過LDA拔氫引入其他基團(tuán)。投此類反應(yīng)時(shí)，如果有參考文獻(xiàn)，按文獻(xiàn)操作即可，如果沒有參考文獻(xiàn)，下面小編介紹一下比較通用的操作方法。

標(biāo)準(zhǔn)操作

實(shí)驗(yàn)前儀器準(zhǔn)備，參考往期文章【】對(duì)于有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)室中的無水無氧操作，小試最常用的還是T型玻璃三通。如下圖。

對(duì)于三通，磨口端接反應(yīng)瓶，細(xì)口端，一端接惰性氣體氣球，另一端接真空泵。對(duì)于無水無氧操作，反應(yīng)瓶一般使用三口瓶，一個(gè)口接溫度計(jì)（溫度計(jì)也可以不加，直接塞上，降溫時(shí)延長時(shí)間，15分鐘以上，確保完全降低到合適溫度，滴加時(shí)，逐滴加入，防止溫度升高），一個(gè)口接上圖三通，另一個(gè)塞橡膠塞用于加料。反應(yīng)開始前要先干燥反應(yīng)瓶，搭好上述裝置后，真空泵連通反應(yīng)瓶，用熱風(fēng)槍（烤板那種），加熱反應(yīng)瓶的所有角落，同時(shí)通過旋轉(zhuǎn)三通閥向反應(yīng)瓶中放入氣球中的惰性氣體，重復(fù)幾遍，即可得到無水無氧反應(yīng)容器?！尽?/p>

對(duì)于液體原料和溶劑，只需等反應(yīng)瓶冷卻后通過注射器在橡膠塞口打入即可，固體原料能溶于溶劑的也可打入。但對(duì)于不溶固體，一般是通過不斷通入惰性氣體流的同時(shí)加入（注意氣流不能太大，否則會(huì)吹散原料）。

1. LDA已經(jīng)是商業(yè)化試劑，可以直接買來用，但是考慮到其穩(wěn)定性，保質(zhì)期有限。直接制備LDA, 直接用于反應(yīng)，操作也不復(fù)雜。具體方法：在-78℃下，向3 mL二異丙胺 (0.17 mL, 1.2 mmol) THF溶液中加入0.69 mL 1.6 M n-BuLi的正己烷溶液 (1.1 mmol)，并在-78℃攪拌1分鐘【注:由于丁烷和二異丙胺的pka相差15個(gè)單位，因此n-BuLi與二異丙胺混合會(huì)瞬間形成LDA !】。1M左右的LDA四氫呋喃溶液在 -78℃下，會(huì)出現(xiàn)渾濁狀態(tài)，這種正常現(xiàn)象，這是由于LDA在四氫呋喃中過飽和導(dǎo)致的。 商業(yè)化二異丙胺已經(jīng)足夠干燥，新的試劑可以直接用于制備，舊試劑可以自己重新蒸餾，利用 CaH2 干燥后(100 mL/g)重蒸，沒有氫化鈣，NaH也可以用于干燥。

2. 然后在-78℃下，利用注射器或雙頭針將2ml 底物的(1 mmol)的THF溶液（ 0.5M ）加入到LDA中【注射器操作：底物燒瓶上扎一個(gè)氮?dú)馇蚱胶鈮毫?，利用注射器吸取底物溶液，然后注射到LDA中；雙頭針操作：在底物燒瓶中使用輕微的正壓氮?dú)鈱⒃撊芤和ㄟ^雙頭針推入LDA溶液】，并在-78°C攪拌15分鐘?！咀? 在LDA中加入底物可以避免鋰化的底物與中性底物發(fā)生不必要的分子間反應(yīng)。很少有LDA去質(zhì)子化需要超過15分鐘。你可以根據(jù)未反應(yīng)的底物量來判斷是脫質(zhì)子是否需要更多的時(shí)間，或者反應(yīng)體系中存在的少量水而需要更多的LDA。如果這兩個(gè)不能增加產(chǎn)率，也有可能是親電試劑有一個(gè)酸性質(zhì)子，它會(huì)淬滅陰離子，而不是形成一個(gè)鍵?！?/p>

3. 將親電試劑(1.2 mmol)以固體的形式加入或以2ml四氫呋喃溶液的形式通過注射器加入陰離子溶液中。-78°C下，攪拌15分鐘，然后0°C下攪拌1小時(shí)?！咀? 這對(duì)于有機(jī)鋰試劑參與的反應(yīng)來時(shí)間已經(jīng)足夠?！?/p>

4. 1 M NH4Cl水溶液和乙酸乙酯淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相水洗，飽和食鹽水洗滌（可以讓水相和有機(jī)相完全分開），MgSO4干燥，過濾，濃縮得到粗產(chǎn)物，然后進(jìn)一步純化。
   

相關(guān)反應(yīng)（點(diǎn)擊標(biāo)題查看反應(yīng)詳細(xì)內(nèi)容）

烷基鋰化合物和帶有鄰位導(dǎo)向基團(tuán) (Directed Metalation Group--DMG)的芳烴反應(yīng)得到鄰位金屬中間體。好的鄰位導(dǎo)向基團(tuán)有很強(qiáng)的配位或螯合效應(yīng)，導(dǎo)致鄰位氫的酸性增強(qiáng)。

參考資料

一、《現(xiàn)代有機(jī)合成試劑——性質(zhì)、制備和反應(yīng)》，胡躍飛等編著【】

二、http://www.chem.rochester.edu/notvoodoo/pages/magic_formulas.php?page=prepare_lda