導語：羅特西普作為全球首創(chuàng)且獲批用于治療較低危 MDS 的創(chuàng)新藥物，已正式列入國家醫(yī)保目錄?；诖?，醫(yī)學界特邀中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院血液學研究所副所院長肖志堅教授撰文，解讀該舉措的臨床意義與深遠影響。

撰文 | 肖志堅

骨髓增生異常綜合征（又名骨髓增生異常腫瘤，MDS）是一種起源于造血干細胞的克隆性疾病。該病以無效造血、外周血細胞減少及高風險向急性髓系白血?。ˋML）轉化為特征，嚴重影響患者生存與生活質(zhì)量。2025年6月，紅細胞成熟劑羅特西普作為近20年來首個獲批用于治療較低危骨髓增生異常綜合征（MDS）貧血的創(chuàng)新藥物在中國獲批，有望顯著減輕較低危MDS患者的輸血負擔，改善患者生活質(zhì)量。

對于中國患者而言，還有個好消息是，在獲批6個月后，2025年12月《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2025年）》發(fā)布，紅細胞成熟劑羅特西普正式納入國家醫(yī)保目錄，用于治療極低危、低危和中危MDS引起的貧血且需定期輸注紅細胞的成人患者。這一舉措將大幅減輕較低危MDS（LR-MDS）患者使用該藥的經(jīng)濟負擔，有望進一步滿足患者的長期治療需求，助力更多患者改善治療現(xiàn)狀。

被忽視的血液危機：MDS患者貧血背后的生存困境

MDS作為一組惡性血液系統(tǒng)疾病，其特征是造血細胞發(fā)育異常（病態(tài)造血）與無效造血，并常導致外周血細胞減少及不同程度的骨髓衰竭。隨著我國人口老齡化進程的加劇，MDS的發(fā)病率呈上升態(tài)勢，成為威脅老年群體健康的潛在危險因素。數(shù)據(jù)顯示，LR-MDS患者約占患者總數(shù)的77%[1]。然而MDS，特別是以貧血為主要表現(xiàn)的較低危MDS的危害尚未得到充分認知。

臨床對MDS惡性本質(zhì)的認識，是一個逐步深化的過程。在過去的分類中，MDS是骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes）的縮寫。而世界衛(wèi)生組織（WHO）在2016年首次明確其屬于惡性腫瘤，并在2022年的最新分類中，將其正式更名為骨髓增生異常腫瘤（myelodysplastic neoplasms）。雖然MDS縮寫保留，但確立了其腫瘤屬性及惡性疾病性質(zhì)[2]。

MDS的臨床危害主要源于其兩大核心病理特征。

• 首先，無效造血導致血細胞減少。這直接造成患者出現(xiàn)貧血、感染、出血風險增加等臨床癥狀。其中，慢性、難治性的貧血最為常見，可導致患者產(chǎn)生輸血依賴，嚴重影響生活質(zhì)量，并增加遠期死亡風險[3]。

• 其次，高風險向急性髓系白血病轉化。MDS被公認為“白血病前期”，其中約30-40%的患者會進展為AML，一旦進展，患者可能在4-6個月內(nèi)死亡 [4]。

作為一種血液系統(tǒng)惡性疾病，MDS的臨床管理需要規(guī)范化和系統(tǒng)化，根據(jù)疾病危險分層，治療目標有所不同：對于較低?；颊撸攸c在于改善血細胞減少、減輕輸血依賴及提升生活質(zhì)量；對于較高?；颊撸诵哪繕耸茄泳徏膊∠蚣毙园籽∞D化、延長生存期乃至爭取治愈可能。然而，MDS因其發(fā)病機制復雜、臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，診療本身存在一定難度。同時，部分患者對疾病認知有限，加之醫(yī)療資源可及性的差異，導致許多患者未能獲得及時、規(guī)范的治療。尤其是LR-MDS患者，針對貧血這一主要癥狀的充分干預，在臨床實踐中未被足夠重視甚至被忽視，這可能進一步影響患者的長期生活質(zhì)量和預后。

長期困局：輸血依賴與藥物局限是LR-MDS貧血治療的雙重枷鎖

在LR-MDS的治療中，貧血的管理是一項長期存在的臨床挑戰(zhàn)，其核心困難集中于輸血依賴和現(xiàn)有治療藥物的局限性。

• 數(shù)據(jù)顯示，85%的LR-MDS患者確診時已出現(xiàn)貧血，31%～76%的患者依賴于定期輸血維持。研究指出，與非輸血依賴患者相比，慢性貧血與輸血依賴患者的AML轉化風險更高，死亡風險增加超過50%，中位總生存期（OS）不足5年[5]。

• 當前針對以貧血為主要表現(xiàn)LR-MDS的常規(guī)治療主要為支持治療，包括輸血和使用促紅細胞生成刺激劑（ESA）。然而，長期輸血可能引起鐵過載、增加感染風險，并且受血液供應限制，難以作為可持續(xù)的長期方案。此外，ESA的治療反應率有限，僅約1/3患者在ESA治療6-18個月內(nèi)產(chǎn)生應答[6]。

因此，臨床實踐中迫切需要能夠有效降低輸血依賴、改善患者預后的創(chuàng)新治療選擇。實現(xiàn)擺脫輸血，有助于提升患者生活質(zhì)量、延長生存期，并可能延緩疾病向AML轉化的進程。

破局之道：紅細胞成熟治療為MDS貧血治療提供新選擇

羅特西普是全球首個促紅細胞成熟劑，其作用機制與旨在促進紅細胞增殖分化的傳統(tǒng)ESA不同。羅特西普是一種重組融合蛋白，通過與調(diào)控紅細胞成熟的關鍵因子——TGF-β（轉化生長因子-β）超家族配體選擇性結合，羅特西普能夠下調(diào)過度激活的Smad 2/3信號，從而減輕對紅細胞成熟的抑制，促進紅系前體細胞向成熟紅細胞分化和成熟[7]?；谄洫毺氐淖饔脵C制，羅特西普成為在LR-MDS貧血的一線治療中，首個且目前唯一在國際大型III期臨床試驗中展示出優(yōu)效性的創(chuàng)新藥物。

在關鍵III期COMMANDS研究中，羅特西普與阿法依泊汀進行了頭對頭比較，用于治療未接受過ESA且需輸血的較低危MDS貧血患者。主要研究結果顯示[8]：

• 治療24周內(nèi)，羅特西普組（182例）實現(xiàn)擺脫紅細胞輸注（RBC-TI）≥12周且平均血紅蛋白（Hb）水平增加≥1.5g/dL的患者比例為60.4%，接近阿法依泊汀組的2倍（34.8%，p<0.0001）。

  
  

圖1 1-24周RBC-TI≥12周且平均Hb水平增加≥1.5g/dL患者比例

• 隨著治療時間的延長，羅特西普組應答患者RBC-TI≥12周的持續(xù)時間也更長（150.0周vs 95.1周，p=0.0016）。亞組分析顯示，無論基線輸血負荷、血清促紅細胞生成素濃度或SF3B1突變狀態(tài)如何，羅特西普均顯示出一致的優(yōu)勢。在環(huán)狀鐵粒幼紅細胞陽性的患者中，羅特西普組的反應率也優(yōu)于阿法依泊汀組。

圖2 ITT人群RBC-TI≥12周累計持續(xù)應答時間

2025 EHA年會更新的COMMANDS研究較低危組的數(shù)據(jù)顯示，羅特西普組相較ESA組在OS上呈現(xiàn)出獲益趨勢（中位OS：未達到 vs 46.0個月，HR=0.805；95%CI 0.565-1.146）[9,10]。

圖3 COMMANDS 研究羅特西普組與阿法依泊汀組的OS

在MEDALIST研究中，較低危MDS進展為AML的時間數(shù)據(jù)顯示[11]，隨機分配到羅特西普組的153名患者中有4名（2.6%）進展為AML，而隨機分配到安慰劑組的76名患者中有3名（3.9%）進展為AML。兩組進展至AML的中位時間分別61.7個月和32.7個月，提示羅特西普可能具有延緩疾病進展為AML的作用。

2025年ASH年會公布的COMMANDS研究最新數(shù)據(jù)顯示[12]，在治療應答者中，羅特西普能顯著降低心臟相關標志物NT-proBNP水平（Δ中位數(shù)為–620 pg/mL，p=0.002），并顯著降低與心血管疾病相關的鐵調(diào)素水平（Δ中位數(shù)為–44 ng/ml，p≤0.0001），表明其對心血管系統(tǒng)可能存在積極影響。

同時，2025 ASH公布的MAXILUS研究中期分析結果顯示[13]，105例患者接受了羅特西普1.75 mg/kg治療（未使用過ESA：52例，ESA治療復發(fā)/難治或不耐受：53例）。在最高批準劑量（1.75 mg/kg）起始治療下，未使用過ESA組和ESA復發(fā)/難治或不耐受組達到主要終點（RBC-TI≥8周且第1-24周平均Hb升高≥1.0 g/dL）的比例分別為73.3%和65.3%，證實在大起始劑量情況下，羅特西普為未接受過ESA治療及ESA治療失敗的輸血依賴LR-MDS患者均帶來了臨床獲益。

在安全性方面，研究數(shù)據(jù)顯示羅特西普長期應用的整體耐受性良好，最常見不良反應為1-2級的疲勞、腹瀉等，多發(fā)生于治療初期[11]。此外，羅特西普每三周進行一次皮下注射的方案也有助于提高患者的治療依從性。

醫(yī)?！皽p負”：羅特西普納入醫(yī)保推動MDS貧血規(guī)范治療

羅特西普納入國家醫(yī)保目錄，這一舉措不僅僅減輕了患者的經(jīng)濟負擔，也將推動診療模式的革新，讓更多患者獲得有效治療，并為醫(yī)療體系帶來積極改變。

• 提供關鍵治療新選擇，豐富臨床決策。羅特西普通過促進紅細胞成熟，為糾正MDS無效造血提供了與ESA不同的新機制。基于其III期臨床試驗的優(yōu)效性證據(jù)，該藥物已被國內(nèi)外權威指南推薦。進入國家醫(yī)保目錄顯著提高了其可及性，使其成為除輸血和傳統(tǒng)ESA之外的一個重要的治療選擇。
  

• 減輕患者經(jīng)濟負擔，提升治療可及性。醫(yī)保覆蓋顯著降低了患者的自付費用，使更多符合適應癥的LR-MDS貧血患者能夠長期、規(guī)范地使用這一創(chuàng)新藥物，幫助部分患者減少輸血依賴、改善貧血癥狀，從而提升生活質(zhì)量，并為改善長期生存預后提供了可能。

• 節(jié)約醫(yī)療資源，緩解社會負擔。研究顯示[14]，與接受ESA治療的患者相比，接受羅特西普治療的患者全因住院就診率降低了26%，全因門診就診率降低了31%，MDS相關住院率均顯著降低了25%，有助于節(jié)約整體醫(yī)療支出。MDS-004橋接研究顯示[15]，接受羅特西普治療的患者中，在第1-24周期間，78%的患者輸血負荷降低了至少50%?；谂R床數(shù)據(jù)進行理論模擬計算，羅特西普治療可為人均節(jié)省約34個國內(nèi)單位的年輸血量，按照外科手術平均用血量（3.55單位/臺）估算，這部分節(jié)省的血液資源可支持約10臺外科手術，從而在臨床層面直接緩解血源緊張壓力，優(yōu)化醫(yī)療資源配置。

綜上所述，羅特西普納入醫(yī)保，是一項切實減輕患者負擔的重要舉措。它為臨床提供了新的治療選擇，對推動MDS的規(guī)范治療、提升患者生活質(zhì)量及優(yōu)化醫(yī)療資源利用均具有積極意義。

專家簡介

肖志堅

• 北京協(xié)和醫(yī)學院，長聘教授
  

• 中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所），臨床首席專家
  

• 血液系統(tǒng)疾病國家臨床醫(yī)學中心，副主任
  

• 中華醫(yī)學會血液學分會副主任委員
  

• 中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組組長
  

• 主攻研究方向為髓系腫瘤，特別是骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖性腫瘤的發(fā)病分子機制和臨床診治新策略
  

• 獲“新世紀百千萬人才工程”國家級人選、衛(wèi)生部“有突出貢獻的中青年專家”、國務院“政府特貼專家”、“全國優(yōu)秀科技工作者”等稱號
  

• 《中華血液學雜志》、《國際輸血及血液學雜志》和《白血病·淋巴瘤》雜志副主編，《Blood Reviews》等雜志編委

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本文轉載自醫(yī)學界血液頻道

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