吳妮 | 撰文

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TCE之后，BD的風(fēng)吹向了MCE（髓系細(xì)胞銜接器）。

同為免疫細(xì)胞銜接器，TCE主要激活T細(xì)胞直接殺傷腫瘤，而MCE作用的精髓，是通過(guò)靶向激活，將腫瘤的“幫兇”（抑制性髓系細(xì)胞）轉(zhuǎn)變?yōu)椤皯?zhàn)士”（抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞）。

12月15日，一家處于臨床階段的生物制藥公司Dren Bio宣布與賽諾菲擴(kuò)大合作，繼續(xù)利用Dren專有的MCE技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行候選分子開(kāi)發(fā)，交易首付款1億美元，潛在總交易額最高17億美元。

Dren Bio比較低調(diào)，甚至有些神秘。幾乎查不到公開(kāi)發(fā)表的論文，也不會(huì)在行業(yè)大會(huì)上主動(dòng)宣講他們的進(jìn)展。但已經(jīng)有諸多MNC與其達(dá)成合作，今年3月，賽諾菲收購(gòu)了Dren Bio的MCE雙抗管線DR-0201。更早之前Dren Bio曾與輝瑞、諾華達(dá)成平臺(tái)以及候選藥物授權(quán)。

Dren Bio保密狀態(tài)很大程度上是由于他們希望在技術(shù)領(lǐng)先階段避免方案被過(guò)早模仿或跟進(jìn)。畢竟，在當(dāng)前階段，真正布局MCE的玩家屈指可數(shù)。

目前通過(guò)和MNC達(dá)成交易進(jìn)入行業(yè)視野的，除了Dren Bio，還有中國(guó)的科望醫(yī)藥和澤安生物。科望在2023年末，和安斯泰來(lái)就BiME?平臺(tái)產(chǎn)生的候選藥物分子達(dá)成總額超過(guò)17億美元的全球戰(zhàn)略合作。澤安生物先后與GSK、禮來(lái)兩家MNC達(dá)成合作，推進(jìn)新一代MCE療法的開(kāi)發(fā)。

Pivotal bioVenture中國(guó)區(qū)（碧沃投資本）管理合伙人柳丹博士談到：“早先我就比較看好MCE賽道，建議了幾家被投企業(yè)提前布局該領(lǐng)域管線。今年確定性凸顯，因?yàn)镸CEs直擊實(shí)體瘤浸潤(rùn)難、CRS毒性高等T細(xì)胞療法痛點(diǎn)，且拓展至自免領(lǐng)域，未滿足需求明確，賽諾菲19億美元收購(gòu)、GSK超15億美元合作等交易（總額超70億美元），印證了該技術(shù)路徑認(rèn)可度?！?/p>

有趣的是，Dren Bio、科望醫(yī)藥、澤安生物三家企業(yè)雖同處MCE賽道，選擇的靶點(diǎn)各不相同，分別是Dectin?1、SIRPα和CLEC5A。但現(xiàn)在三家都還沒(méi)有臨床階段的數(shù)據(jù)能夠證實(shí)MCE的成藥性。哪一個(gè)方向更有效和安全，現(xiàn)在還未可知。

整體來(lái)說(shuō)，外界對(duì)MCE的認(rèn)知其實(shí)還比較模糊。雖然概念聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)熱度，但具體到技術(shù)路徑、臨床數(shù)據(jù)、機(jī)制細(xì)節(jié)，很多人并不清楚。MNC目前對(duì)MCE領(lǐng)域的投資，更多是進(jìn)行前瞻性布局，提前“占座”。

據(jù)悉，目前已有部分中國(guó)及美國(guó)biotech開(kāi)始跟隨著布局MCE領(lǐng)域，但從公開(kāi)渠道看，相關(guān)進(jìn)展尚未明確披露。

想讓行業(yè)普遍認(rèn)可MCE的概念還需要一段時(shí)間，尤其是通過(guò)臨床療效逐漸建立信任。等到那時(shí)，可能會(huì)吸引更多人跟進(jìn)進(jìn)來(lái)，不過(guò)到那個(gè)時(shí)候，早期的布局者或許已經(jīng)建立起一定的先發(fā)優(yōu)勢(shì)了。

而對(duì)于已經(jīng)進(jìn)入MCE領(lǐng)域的人來(lái)說(shuō)，“必須承認(rèn)，MCE這條路走得并不輕松。它相對(duì)冷門，選擇的人少，每一步都需要投入大量時(shí)間去驗(yàn)證和說(shuō)服。但反過(guò)來(lái)想，如果一條路那么容易就被廣泛認(rèn)同，往往也意味著它不太可能帶來(lái)真正的變革?！笨仆t(yī)藥相關(guān)人士在采訪中說(shuō)道。

從PD-1到TCE，再到MCE

PD-(L)1抑制劑引領(lǐng)了腫瘤免疫治療的浪潮，也給行業(yè)留下一個(gè)巨大的懸念——高達(dá)70%-80%的患者對(duì)PD-(L)1抑制劑缺乏響應(yīng)，問(wèn)題出在哪里，要如何解決？

不少生物科技企業(yè)的研發(fā)之路，便始于此。

PD-1之后，4-1BB等潛在的免疫檢查點(diǎn)，雙抗、ADC等新機(jī)制，都被系統(tǒng)地挖掘了一遍。?

有一批biotech走向TCE（T細(xì)胞銜接器）——同時(shí)識(shí)別腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞來(lái)強(qiáng)化抗腫瘤免疫反應(yīng)。

科望醫(yī)藥相關(guān)人士介紹，“人體免疫系統(tǒng)主要分為先天性免疫（非特異性免疫)和適應(yīng)性免疫（特異性免疫)。目前行業(yè)焦點(diǎn)主要在適應(yīng)性免疫上，也就是T細(xì)胞和B細(xì)胞——我們常說(shuō)的免疫應(yīng)答、特異性識(shí)別和免疫記憶，主要都?xì)w功于它們。正因?yàn)槿绱?，市?chǎng)上絕大多數(shù)免疫療法都圍繞T細(xì)胞展開(kāi)，包括TCE。

相比之下，以巨噬細(xì)胞等為代表的先天性免疫，作用相對(duì)廣譜。即便在免疫學(xué)界，研究資源也明顯向T細(xì)胞傾斜，導(dǎo)致天然免疫這一塊一直被忽視?！?/strong>

TCE一度也是超前的理念，經(jīng)過(guò)二十多年才驗(yàn)證成藥性和商業(yè)價(jià)值。2024年TCE領(lǐng)域集中達(dá)成了多個(gè)大額交易，默沙東引進(jìn)同潤(rùn)生物CD3/CD19雙抗的全球權(quán)益，交易總額達(dá)13億美元；GSK以3億美元的預(yù)付款收購(gòu)恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46。還有岸邁、康諾亞等藥企的TCE管線通過(guò)newco形式出海。

但TCE的作用機(jī)制本身容易引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，例如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和靶向非腫瘤毒性。

臨床失敗的情況時(shí)有出現(xiàn)，如進(jìn)度領(lǐng)先的IGM Biosciences在1月宣布停止開(kāi)發(fā)TCE藥物CD20xCD3雙抗IGM-2323，原因是在自免疾病中的B細(xì)胞耗竭效果未達(dá)預(yù)期，設(shè)計(jì)思路相似的另一款TCE藥物IGM-2644也被終止。9月，Zymeworks和強(qiáng)生的兩款MSLN靶向TCE因未達(dá)預(yù)期而終止臨床。

NewCo孵化機(jī)構(gòu)合伙人彭巍分析稱，“TCE的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并非不可調(diào)控，通過(guò)合理設(shè)計(jì)及優(yōu)化，下一代TCE管線在安全性上已展現(xiàn)出可控的潛力，已有一批候選分子步入臨床開(kāi)發(fā)階段，接受進(jìn)一步的驗(yàn)證。但坦率地說(shuō)，最終哪種技術(shù)路線、選擇哪些適應(yīng)癥，能在臨床上實(shí)現(xiàn)安全與療效的理想平衡，目前難以定論。畢竟，免疫系統(tǒng)極為復(fù)雜，患者個(gè)體差異也很大?！?/p>

但在TCE的開(kāi)發(fā)路徑被逐步探索之后，大家自然開(kāi)始思考：除了T細(xì)胞，還有哪些免疫細(xì)胞可以被銜接和調(diào)動(dòng)？

在這樣的背景下，髓系細(xì)胞作為先天免疫系統(tǒng)的主要效應(yīng)細(xì)胞因其在抗原呈遞與免疫調(diào)節(jié)中的潛在功能，逐漸成為新的關(guān)注對(duì)象。既然雙特異性/多特異性抗體平臺(tái)如今已相對(duì)成熟，不妨借助該平臺(tái)結(jié)合髓系細(xì)胞表面特定受體。試探MCE的實(shí)際效果與可行性，成為MNC的下一步棋。

TCE與MCE，“亦敵亦友”

科望之所以比較早的布局MCE，因其曾嘗試?yán)肨CE來(lái)攻克實(shí)體瘤，但實(shí)際操作中發(fā)現(xiàn)，TCE在實(shí)體瘤環(huán)境中難以發(fā)揮理想效果。于是科望將目光轉(zhuǎn)向了MCE，試圖從另一類免疫細(xì)胞中尋找突破口。

實(shí)體瘤微環(huán)境中本來(lái)就存在大量巨噬細(xì)胞等髓系細(xì)胞，而T細(xì)胞往往難以有效浸潤(rùn)。如果能激活巨噬細(xì)胞的吞噬功能，讓它直接殺傷腫瘤，這條路徑或許就能走通。

MCE的核心機(jī)制正是如此：通過(guò)雙特異性抗體，一端結(jié)合髓系細(xì)胞表面特定受體，另一端識(shí)別腫瘤抗原，將髓系細(xì)胞精準(zhǔn)募集至腫瘤周圍，從而激發(fā)吞噬、抗原呈遞等多種抗腫瘤效應(yīng)。

有意思的是，MCE領(lǐng)域雖然起步較晚，其技術(shù)平臺(tái)卻呈現(xiàn)出比TCE更明顯的多樣化趨勢(shì)。不同于TCE中以CD3為常見(jiàn)靶點(diǎn)的固定搭配，MCE針對(duì)不同受體開(kāi)發(fā)的平臺(tái)各有側(cè)重，目前尚未形成公認(rèn)的最佳靶點(diǎn)方案。

這一點(diǎn)可從企業(yè)的布局中看出：Dren Bio、科望醫(yī)藥、澤安生物三家選擇的靶點(diǎn)各不相同，分別是Dectin?1、SIRPα和CLEC5A。

科望選定的SIRPα是CD47的主要受體。盡管CD47靶向療法在臨床中曾遇挫，導(dǎo)致部分人對(duì)該通路的價(jià)值產(chǎn)生懷疑，但科望醫(yī)藥從科學(xué)層面分析，CD47–SIRPα是機(jī)體調(diào)控吞噬功能的核心免疫檢查點(diǎn)，在吞噬免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中處于更上游、更基礎(chǔ)的位置。大量研究表明，其作為吞噬免疫“總閘門”的樞紐地位，目前尚無(wú)其他通路能夠?qū)崿F(xiàn)功能性替代。靶向CD47的受體SIRPα，有可能減少直接靶向CD47的療法通常會(huì)產(chǎn)生的副作用（如貧血和抗原沉降）。

T細(xì)胞的路徑依賴已經(jīng)形成，先入為主的觀念很難輕易改變。除非在臨床中明確證明MCE技術(shù)相比現(xiàn)有療法具有顯著優(yōu)勢(shì)，否則大家仍會(huì)保持觀望甚至懷疑的態(tài)度。真正的突破，或許就在等待一個(gè)能被廣泛認(rèn)可的臨床證據(jù)出現(xiàn)。未來(lái)有可能TCE和MCE要在頭對(duì)頭的試驗(yàn)中一決高下。

有趣的是，MCE與TCE在研究中展現(xiàn)出聯(lián)用價(jià)值，TCE常見(jiàn)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等毒性問(wèn)題，在與MCE聯(lián)合時(shí)明顯減輕。

這或許是因?yàn)樵谧匀坏拿庖哌^(guò)程中，本身就是由巨噬細(xì)胞本就扮演著“探查”的角色，先通過(guò)吞噬識(shí)別腫瘤，加工并遞呈抗原給T細(xì)胞，后者再執(zhí)行精準(zhǔn)殺傷。相比于TCE直接、強(qiáng)烈地激活大量T細(xì)胞，這種聯(lián)用方案可能減少系統(tǒng)性免疫激活及其伴隨的全身性毒性。

自免市場(chǎng)的“誘惑”

目前，在MCE領(lǐng)域，絕大多數(shù)公司都采取了“腫瘤與自身免疫雙線推進(jìn)”的策略。

尤其從今年已達(dá)成的重要交易來(lái)看，行業(yè)關(guān)注點(diǎn)明顯更向自免方向傾斜。例如，Dren Bio與賽諾菲的合作明確聚焦于開(kāi)發(fā)針對(duì)多種自免疾病的下一代B細(xì)胞耗竭療法；7月，澤安生物與禮來(lái)的合作也重點(diǎn)布局其MCE平臺(tái)在自免疾病領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)。

去年，TCE的大火，也是因?yàn)橥黄屏四壳暗哪[瘤適應(yīng)癥，邁入自免領(lǐng)域。這一趨勢(shì)背后的邏輯十分清晰：自身免疫疾病患者基數(shù)龐大、需長(zhǎng)期用藥且難以根治，這決定了自免藥物市場(chǎng)具有持續(xù)而穩(wěn)定的增長(zhǎng)潛力。也正因如此，MNC才更愿意為此類前瞻性平臺(tái)大方埋單。

“自身免疫疾病領(lǐng)域今年仍有比較高的研發(fā)熱度。雖然目前已存在多種相對(duì)成熟的治療手段，但對(duì)于創(chuàng)新療法而言，如果能在特定疾病上展現(xiàn)出明確的安全性與療效優(yōu)勢(shì)，形成差異化，那就依然具備吸引投資的價(jià)值?！迸砦≌f(shuō)道。

需要注意的是，在自身免疫性疾病的治療中，安全性尤為重要，常規(guī)策略若針對(duì)性過(guò)強(qiáng)、作用過(guò)于徹底，可能導(dǎo)致顯著毒性。MCE能夠更為溫和地進(jìn)行調(diào)節(jié)，有可能在調(diào)節(jié)免疫平衡、達(dá)到治療目的的同時(shí)，減少對(duì)免疫系統(tǒng)的整體沖擊，從而降低感染等風(fēng)險(xiǎn)。

彭巍認(rèn)為從長(zhǎng)遠(yuǎn)視角看，髓系細(xì)胞的應(yīng)用場(chǎng)景還需要進(jìn)一步探索，“但這并非當(dāng)前研發(fā)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該擔(dān)憂的問(wèn)題。對(duì)于一家深耕髓系細(xì)胞技術(shù)的biotech而言，眼下的關(guān)鍵是把‘髓系細(xì)胞在自身免疫疾病中有療效’這件事做出扎實(shí)數(shù)據(jù)。只有用確切的臨床結(jié)果，證明平臺(tái)的潛力和價(jià)值，后續(xù)的商業(yè)化路徑才會(huì)清晰。至于未來(lái)的大規(guī)模開(kāi)發(fā)與市場(chǎng)布局，那很可能是下一階段，或者由具有商業(yè)化能力的MNC合作伙伴需要去思考的事了?！?/strong>

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吳妮：nora4409