撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

目前，阻斷 PD-1 及其受體 PD-L1 為癌癥治療帶來了巨大前景。盡管 PD-1/PD-L1 阻斷療法在臨床上對(duì)多種類型的癌癥的治療取得了令人振奮的進(jìn)展，但超過 95% 的結(jié)直腸癌（CRC）患者屬于錯(cuò)配修復(fù)功能正常（pMMR）的“冷腫瘤”，其對(duì) PD-1/PD-L1 阻斷療法無響應(yīng)，因?yàn)槊庖呒?xì)胞幾乎無法浸潤(rùn)到免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）中。

諸如化療、放療和光熱療法之類的策略有可能通過免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的釋放，將 pMMR 型“冷腫瘤”逆轉(zhuǎn)為“熱腫瘤”，從而重塑腫瘤微環(huán)境，使癌細(xì)胞對(duì)基于 PD-1/PD-L1 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）敏感。然而，將這些治療方法結(jié)合使用可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。因此，迫切需要開發(fā)出副作用更小的有效免疫療法，特別是針對(duì)錯(cuò)配修復(fù)功能正常的結(jié)直腸癌（pMMR CRC）。

通過分子靶向方式釋放的損傷相關(guān)分子模式（DAMP）與免疫檢查點(diǎn)抑制（ICI）相結(jié)合，對(duì)于 pMMR CRC 具有良好前景。

2025 年 12 月 23 日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（新橋醫(yī)院）楊仕明/羅強(qiáng)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)家納米科學(xué)中心王浩團(tuán)隊(duì)，在 Nature 子刊Nature Nanotechnology上發(fā)表了題為：Nanorobots hold PD-L1 and break membrane of colorectal cancer cells for immunotherapy 的研究論文。

該研究設(shè)計(jì)了一種基于多肽接枝聚合物的納米機(jī)器人（peptide-grafted polymer-based nanorobot），它能夠在阻斷PD-1/PD-L1的同時(shí)；通過一個(gè) pH 響應(yīng)模塊原位形成纖維來破壞癌細(xì)胞膜，誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMP），招募 T 細(xì)胞浸潤(rùn)。從而雙管齊下（解除剎車+踩下油門）發(fā)揮抗癌作用。

免疫細(xì)胞浸潤(rùn)受限，是結(jié)直腸癌（CRC）患者免疫治療效果不佳的主要原因。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種基于多肽接枝聚合物的納米機(jī)器人（peptide-grafted polymer-based nanorobot），它能夠同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1，并通過一個(gè) pH 響應(yīng)模塊原位形成纖維來破壞癌細(xì)胞膜以釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMP），雙管齊下發(fā)揮抗癌作用。

具體來說，該納米機(jī)器人通過其表面的肽段特異性地識(shí)別并結(jié)合到癌細(xì)胞表面高表達(dá)的 PD-L1 蛋白，這確保了作用的高度靶向性，減少對(duì)正常細(xì)胞的影響，在靶向腫瘤中表現(xiàn)出長(zhǎng)時(shí)間的滯留（> 120 小時(shí)），阻斷 PD-1/PD-L1，從而激活 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用。與此同時(shí)，在腫瘤微環(huán)境（pH = 6.5）中，這種納米機(jī)器人發(fā)生構(gòu)象變化，形成纖維，物理破壞癌細(xì)胞膜，細(xì)胞膜的破裂，誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMP），進(jìn)而招募和激活更多的免疫細(xì)胞（例如 T 細(xì)胞）浸潤(rùn)到腫瘤中。

這種納米機(jī)器人具有多重優(yōu)勢(shì)——

• 將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，不僅解除了 PD-L1 對(duì)免疫細(xì)胞的抑制（釋放剎車），還主動(dòng)制造炎癥信號(hào)來招募免疫細(xì)胞（踩下油門）；

• 協(xié)同增效：免疫檢查點(diǎn)阻斷和免疫原性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)相輔相成，產(chǎn)生“1+1>2”的效果，顯著提升療效；

• 靶向性強(qiáng)，副作用小，由于靶向的是 PD-L1 高表達(dá)的癌細(xì)胞，并且通過物理方式破壞癌細(xì)胞膜，而非傳統(tǒng)化療/放療的無差別殺傷，因此理論上具有更好的安全性。

在多種結(jié)直腸癌荷瘤小鼠模型中，這種納米機(jī)器人顯示出比抗 PD-L1 抗體+奧沙利鉑治療方案更好的治療效果，并且由于能夠靶向破壞癌細(xì)胞，具有良好的生物相容性，在結(jié)直腸癌免疫治療的臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出巨大潛力。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41565-025-02071-3