如何發(fā)明一種化學鍵，既能像榫卯般牢固結合，又能像魔術貼般按需輕松分離？這對化學家而言是一項極具吸引力的挑戰(zhàn)。理想的分子連接應兼?zhèn)鋬煞N看似矛盾的特性：在使用時保持高度的熱力學穩(wěn)定性，而在特定外部指令下又能發(fā)生快速、精準且徹底的斷裂。滿足這一苛刻要求的“點擊-剪切”反應，正成為化學工具箱中日益重要的新成員，為動態(tài)材料、循環(huán)經濟和精準生物醫(yī)學等領域帶來了變革性的潛力。清華大學化學系張希院士團隊近日系統(tǒng)評述了點擊-剪切反應這一新興領域的研究進展。該綜述以“On Click-Clip Reactions”為題發(fā)表于

CCS Chemistry

背景介紹：

點擊化學自提出以來，以其高效、專一和條件溫和的特性，極大地推動了化學合成的發(fā)展。然而，傳統(tǒng)的點擊反應側重于“拼接”，其形成的共價鍵通常是很穩(wěn)定的。在許多前沿研究領域中，我們不僅需要高效的“拼接”工具，更需要可控的“拆卸”能力。例如，在構建可循環(huán)再生的高性能塑料，或在活體內實現藥物的定時定點釋放時，分子連接的可逆性至關重要。因此，點擊-剪切反應的概念應運而生。它與常見的動態(tài)共價化學有本質區(qū)別：動態(tài)共價鍵處于持續(xù)的生成與斷裂化學平衡之中；而點擊-剪切反應則將成鍵與斷鍵設計為兩條獨立、正交的路徑。首先，一個高效的“點擊”反應在溫和條件下形成穩(wěn)定的共價鍵；隨后，一個不同的、專一的刺激（如光、特定化學試劑、電信號等）作為“剪切”指令，觸發(fā)該鍵的選擇性斷裂。這就好比用不同的鑰匙分別進行上鎖和解鎖，實現了對分子連接的精準控制。本綜述從可逆點擊反應與點擊-剪切反應兩個方面（圖1），總結了該領域的最新進展并探討未來發(fā)展動態(tài)。

圖1.點擊-剪切反應的概念發(fā)展歷程及可能應用場景

本文亮點：

（一）可逆點擊反應：同一路徑的往返

構建高效、可逆分子連接的早期探索集中于“可逆點擊反應”，其成鍵與斷鍵屬于同一類化學反應，斷鍵通常需要競爭性底物介入。例如，比利時根特大學Filip Du Prez與Johan M. Winne等人報道了基于三唑啉二酮與吲哚的可逆點擊體系。該反應在室溫下無需催化劑即可在一分鐘內定量完成，形成的加合物相當穩(wěn)定。有趣的是，在加熱條件下，1,3-共軛二烯可作為更強的親雙烯體，競爭性地“置換”出吲哚，與三唑啉二酮發(fā)生狄爾斯-阿爾德環(huán)加成，從而實現共價鍵的可逆斷裂。利用共軛受體化學則可實現胺與硫醇的可逆連接。美國德克薩斯大學奧斯汀分校Eric V. Anslyn等人提出了基于Meldrum’s酸衍生物的“點擊-去點擊”反應體系。該分子可先后與胺和硫醇發(fā)生高效的邁克爾加成，在水相中性條件下實現分子橋連。隨后，加入二硫蘇糖醇（DTT）即可觸發(fā)“去點擊”過程，釋放出原始的胺和硫醇分子�；谶@些可逆點擊反應，可構建能夠多次重塑再生的可逆交聯聚合物網絡，以及可閉環(huán)回收的熱固性塑料，為發(fā)展可持續(xù)聚合物提供了新方法。

（二）點擊-剪切反應：正交路徑的精確操控

可逆點擊反應的斷鍵過程常受限于熱力學平衡。為了實現更加獨立、靈活的控制，人們開始嘗試設計“點擊-剪切”反應對，其成鍵與斷鍵經由完全正交、互不干擾的反應路徑。例如，美國佐治亞理工大學Justin Kim等人發(fā)展了一類基于烯胺N-氧化物的生物正交點擊-釋放系統(tǒng)。張力環(huán)辛炔可與N,N-二烷基羥胺發(fā)生點擊反應，形成的連接鍵具有相當的穩(wěn)定性。當需要斷鍵時，加入化學還原劑B2pin2可將N-氧化物還原為烯胺，繼而發(fā)生快速的β-消除，釋放兩端連接的分子。該體系已在抗體偶聯藥物的可控釋放中得到初步驗證，然而其釋放過程仍需毫摩爾級的外源試劑觸發(fā)，限制了其在活體深層組織中的應用。此外值得注意的是，該點擊和剪切反應并非經由同一化學路徑進行。

與離子型反應相比，自由基反應具有動力學快、活化能低等特點，為發(fā)展新型點擊化學提供了可能。我們近期在自由基介導的點擊-剪切反應方面取得了突破（圖2）。研究發(fā)現，吩噻嗪衍生物與胺在氧化劑（如N-溴代琥珀酰亞胺）存在下，可快速、定量地發(fā)生氧化點擊反應形成硫亞胺鍵。機理研究表明，吩噻嗪首先被氧化為自由基陽離子中間體，繼而再被氧化為高活性的吩噻嗪雙陽離子，其與胺發(fā)生加成反應生成硫亞胺鍵。其后，硫亞胺在紫外光照下可發(fā)生高效的還原剪切反應，回到初始的吩噻嗪和胺。通過硫亞胺鍵的高效率、選擇性生成和斷裂，可構成一對點擊-剪切反應序列。該體系的突出特點是，在成鍵和斷鍵兩個過程中都涉及持久性的吩噻嗪自由基中間體，這可能是反應兼具高效率和穩(wěn)健性的關鍵。更重要的是，正向的點擊反應（氧化條件）與反向的剪切反應（光還原條件）由完全正交的刺激獨立控制。在此基礎上，我們展示了其在復雜分子體系中精準調控分子可逆連接的潛力，例如氨基糖的可逆修飾、聚硫亞胺的構筑與解聚。

圖2.自由基介導的點擊-剪切反應示意圖

總結與展望：

點擊-剪切反應集成了高效成鍵與可控斷鍵，可以用來構筑可逆或可降解的分子與材料體系。構建點擊-剪切反應的挑戰(zhàn)在于，需要設計與點擊成鍵條件正交的剪切斷鍵過程，這要求成鍵與斷鍵經由不同的反應路徑。從現有工作中可以總結出兩種設計思路：一是通過共軛加成等反應連接兩個底物，隨后通過取代或誘導斷裂選擇性切斷連接，釋放原始底物；二是利用硫、磷等元素的變價特性，通過可逆氧化還原反應，與親核試劑交替形成和斷裂化學鍵，提供可控的“開/關”連接。為探索新反應路徑，研究者可嘗試對成鍵與斷鍵過程分別采用不同的催化方法與反應機制，而非依賴傳統(tǒng)的化學平衡移動。此外，超分子化學也可能為設計可逆分子連接提供新思路，例如利用強但交換慢的非共價相互作用可能實現特異性識別與耦合，再通過引入特定刺激選擇性地斷開連接。

當前，點擊-剪切反應的發(fā)展仍處于早期階段。未來的研究應注重與實際需求相結合，例如針對聚合物的循環(huán)與再生、改善抗體偶聯藥物的控釋效果、實現活細胞內蛋白質的無干擾重復成像等具體問題，設計相應的可逆連接方案。在綠色化學與可持續(xù)發(fā)展框架下，點擊-剪切反應作為一種可逆構筑與調控功能分子體系的獨特方法，有望為解決資源循環(huán)和精準醫(yī)學等領域的關鍵問題提供有用的分子工具。

文章詳情：

On Click–Clip Reactions

Jiantao Zhao*, Huacheng Yu, Jiang-Fei Xu and Xi Zhang*

Online publication date: 9 Dec 2025

https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202506397

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