如何發(fā)明一種化學(xué)鍵，既能像榫卯般牢固結(jié)合，又能像魔術(shù)貼般按需輕松分離？這對化學(xué)家而言是一項(xiàng)極具吸引力的挑戰(zhàn)。理想的分子連接應(yīng)兼?zhèn)鋬煞N看似矛盾的特性：在使用時(shí)保持高度的熱力學(xué)穩(wěn)定性，而在特定外部指令下又能發(fā)生快速、精準(zhǔn)且徹底的斷裂。滿足這一苛刻要求的“點(diǎn)擊-剪切”反應(yīng)，正成為化學(xué)工具箱中日益重要的新成員，為動(dòng)態(tài)材料、循環(huán)經(jīng)濟(jì)和精準(zhǔn)生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域帶來了變革性的潛力。清華大學(xué)化學(xué)系張希院士團(tuán)隊(duì)近日系統(tǒng)評(píng)述了點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)這一新興領(lǐng)域的研究進(jìn)展。該綜述以“On Click-Clip Reactions”為題發(fā)表于

CCS Chemistry

背景介紹：

點(diǎn)擊化學(xué)自提出以來，以其高效、專一和條件溫和的特性，極大地推動(dòng)了化學(xué)合成的發(fā)展。然而，傳統(tǒng)的點(diǎn)擊反應(yīng)側(cè)重于“拼接”，其形成的共價(jià)鍵通常是很穩(wěn)定的。在許多前沿研究領(lǐng)域中，我們不僅需要高效的“拼接”工具，更需要可控的“拆卸”能力。例如，在構(gòu)建可循環(huán)再生的高性能塑料，或在活體內(nèi)實(shí)現(xiàn)藥物的定時(shí)定點(diǎn)釋放時(shí)，分子連接的可逆性至關(guān)重要。因此，點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)的概念應(yīng)運(yùn)而生。它與常見的動(dòng)態(tài)共價(jià)化學(xué)有本質(zhì)區(qū)別：動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵處于持續(xù)的生成與斷裂化學(xué)平衡之中；而點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)則將成鍵與斷鍵設(shè)計(jì)為兩條獨(dú)立、正交的路徑。首先，一個(gè)高效的“點(diǎn)擊”反應(yīng)在溫和條件下形成穩(wěn)定的共價(jià)鍵；隨后，一個(gè)不同的、專一的刺激（如光、特定化學(xué)試劑、電信號(hào)等）作為“剪切”指令，觸發(fā)該鍵的選擇性斷裂。這就好比用不同的鑰匙分別進(jìn)行上鎖和解鎖，實(shí)現(xiàn)了對分子連接的精準(zhǔn)控制。本綜述從可逆點(diǎn)擊反應(yīng)與點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)兩個(gè)方面（圖1），總結(jié)了該領(lǐng)域的最新進(jìn)展并探討未來發(fā)展動(dòng)態(tài)。

圖1.點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)的概念發(fā)展歷程及可能應(yīng)用場景

本文亮點(diǎn)：

（一）可逆點(diǎn)擊反應(yīng)：同一路徑的往返

構(gòu)建高效、可逆分子連接的早期探索集中于“可逆點(diǎn)擊反應(yīng)”，其成鍵與斷鍵屬于同一類化學(xué)反應(yīng)，斷鍵通常需要競爭性底物介入。例如，比利時(shí)根特大學(xué)Filip Du Prez與Johan M. Winne等人報(bào)道了基于三唑啉二酮與吲哚的可逆點(diǎn)擊體系。該反應(yīng)在室溫下無需催化劑即可在一分鐘內(nèi)定量完成，形成的加合物相當(dāng)穩(wěn)定。有趣的是，在加熱條件下，1,3-共軛二烯可作為更強(qiáng)的親雙烯體，競爭性地“置換”出吲哚，與三唑啉二酮發(fā)生狄爾斯-阿爾德環(huán)加成，從而實(shí)現(xiàn)共價(jià)鍵的可逆斷裂。利用共軛受體化學(xué)則可實(shí)現(xiàn)胺與硫醇的可逆連接。美國德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校Eric V. Anslyn等人提出了基于Meldrum’s酸衍生物的“點(diǎn)擊-去點(diǎn)擊”反應(yīng)體系。該分子可先后與胺和硫醇發(fā)生高效的邁克爾加成，在水相中性條件下實(shí)現(xiàn)分子橋連。隨后，加入二硫蘇糖醇（DTT）即可觸發(fā)“去點(diǎn)擊”過程，釋放出原始的胺和硫醇分子?；谶@些可逆點(diǎn)擊反應(yīng)，可構(gòu)建能夠多次重塑再生的可逆交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡(luò)，以及可閉環(huán)回收的熱固性塑料，為發(fā)展可持續(xù)聚合物提供了新方法。

（二）點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)：正交路徑的精確操控

可逆點(diǎn)擊反應(yīng)的斷鍵過程常受限于熱力學(xué)平衡。為了實(shí)現(xiàn)更加獨(dú)立、靈活的控制，人們開始嘗試設(shè)計(jì)“點(diǎn)擊-剪切”反應(yīng)對，其成鍵與斷鍵經(jīng)由完全正交、互不干擾的反應(yīng)路徑。例如，美國佐治亞理工大學(xué)Justin Kim等人發(fā)展了一類基于烯胺N-氧化物的生物正交點(diǎn)擊-釋放系統(tǒng)。張力環(huán)辛炔可與N,N-二烷基羥胺發(fā)生點(diǎn)擊反應(yīng)，形成的連接鍵具有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。當(dāng)需要斷鍵時(shí)，加入化學(xué)還原劑B2pin2可將N-氧化物還原為烯胺，繼而發(fā)生快速的β-消除，釋放兩端連接的分子。該體系已在抗體偶聯(lián)藥物的可控釋放中得到初步驗(yàn)證，然而其釋放過程仍需毫摩爾級(jí)的外源試劑觸發(fā)，限制了其在活體深層組織中的應(yīng)用。此外值得注意的是，該點(diǎn)擊和剪切反應(yīng)并非經(jīng)由同一化學(xué)路徑進(jìn)行。

與離子型反應(yīng)相比，自由基反應(yīng)具有動(dòng)力學(xué)快、活化能低等特點(diǎn)，為發(fā)展新型點(diǎn)擊化學(xué)提供了可能。我們近期在自由基介導(dǎo)的點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)方面取得了突破（圖2）。研究發(fā)現(xiàn)，吩噻嗪衍生物與胺在氧化劑（如N-溴代琥珀酰亞胺）存在下，可快速、定量地發(fā)生氧化點(diǎn)擊反應(yīng)形成硫亞胺鍵。機(jī)理研究表明，吩噻嗪首先被氧化為自由基陽離子中間體，繼而再被氧化為高活性的吩噻嗪雙陽離子，其與胺發(fā)生加成反應(yīng)生成硫亞胺鍵。其后，硫亞胺在紫外光照下可發(fā)生高效的還原剪切反應(yīng)，回到初始的吩噻嗪和胺。通過硫亞胺鍵的高效率、選擇性生成和斷裂，可構(gòu)成一對點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)序列。該體系的突出特點(diǎn)是，在成鍵和斷鍵兩個(gè)過程中都涉及持久性的吩噻嗪自由基中間體，這可能是反應(yīng)兼具高效率和穩(wěn)健性的關(guān)鍵。更重要的是，正向的點(diǎn)擊反應(yīng)（氧化條件）與反向的剪切反應(yīng)（光還原條件）由完全正交的刺激獨(dú)立控制。在此基礎(chǔ)上，我們展示了其在復(fù)雜分子體系中精準(zhǔn)調(diào)控分子可逆連接的潛力，例如氨基糖的可逆修飾、聚硫亞胺的構(gòu)筑與解聚。

圖2.自由基介導(dǎo)的點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)示意圖

總結(jié)與展望：

點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)集成了高效成鍵與可控?cái)噫I，可以用來構(gòu)筑可逆或可降解的分子與材料體系。構(gòu)建點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)的挑戰(zhàn)在于，需要設(shè)計(jì)與點(diǎn)擊成鍵條件正交的剪切斷鍵過程，這要求成鍵與斷鍵經(jīng)由不同的反應(yīng)路徑。從現(xiàn)有工作中可以總結(jié)出兩種設(shè)計(jì)思路：一是通過共軛加成等反應(yīng)連接兩個(gè)底物，隨后通過取代或誘導(dǎo)斷裂選擇性切斷連接，釋放原始底物；二是利用硫、磷等元素的變價(jià)特性，通過可逆氧化還原反應(yīng)，與親核試劑交替形成和斷裂化學(xué)鍵，提供可控的“開/關(guān)”連接。為探索新反應(yīng)路徑，研究者可嘗試對成鍵與斷鍵過程分別采用不同的催化方法與反應(yīng)機(jī)制，而非依賴傳統(tǒng)的化學(xué)平衡移動(dòng)。此外，超分子化學(xué)也可能為設(shè)計(jì)可逆分子連接提供新思路，例如利用強(qiáng)但交換慢的非共價(jià)相互作用可能實(shí)現(xiàn)特異性識(shí)別與耦合，再通過引入特定刺激選擇性地?cái)嚅_連接。

當(dāng)前，點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)的發(fā)展仍處于早期階段。未來的研究應(yīng)注重與實(shí)際需求相結(jié)合，例如針對聚合物的循環(huán)與再生、改善抗體偶聯(lián)藥物的控釋效果、實(shí)現(xiàn)活細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的無干擾重復(fù)成像等具體問題，設(shè)計(jì)相應(yīng)的可逆連接方案。在綠色化學(xué)與可持續(xù)發(fā)展框架下，點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)作為一種可逆構(gòu)筑與調(diào)控功能分子體系的獨(dú)特方法，有望為解決資源循環(huán)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的關(guān)鍵問題提供有用的分子工具。

文章詳情：

On Click–Clip Reactions

Jiantao Zhao*, Huacheng Yu, Jiang-Fei Xu and Xi Zhang*

Online publication date: 9 Dec 2025

https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202506397

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