嚴重的呼吸道病毒感染（如流感、新冠）可以引起肺泡上皮細胞大量死亡，氣血屏障被破壞，導(dǎo)致患者發(fā)生重癥肺炎，甚至發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）。ARDS病死率高，臨床以支持性治療和對癥治療為主，缺乏有效的藥物治療手段。因此，深入理解肺組織如何響應(yīng)損傷進行修復(fù)，有望在此基礎(chǔ)上開發(fā)促進修復(fù)再生的干預(yù)策略。肺組織中存在多種成體肺上皮干/祖細胞，包括II型肺泡上皮細胞（AT2）、氣道Club細胞和支氣管肺泡干細胞（BASC）。它們在損傷后被激活，增殖并分化為肺泡上皮，以恢復(fù)肺功能。然而，嚴重損傷也會導(dǎo)致異常修復(fù)，產(chǎn)生KRT5+基底樣細胞。盡管KRT5+基底樣細胞能快速重建上皮屏障，但由于缺乏氣體交換能力，它們可能阻礙肺功能的恢復(fù)。目前尚不清楚它們?nèi)绾巫璧K肺泡再生：占據(jù)肺泡空間，還是主動參與致病過程？

2025年12月23日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院席瑩教授團隊在Cell Stem Cell上在線發(fā)表了題為Dysplastic epithelial repair promotes the tissue-residence of lymphocytes to inhibit alveolar regeneration post viral infection的研究論文，首次揭示了肺組織中異常修復(fù)的KRT5+基底樣細胞對T細胞組織駐留的促進作用，同時發(fā)現(xiàn)流感病毒清除后持續(xù)存在的T細胞會抑制氣道Club細胞介導(dǎo)的肺泡再生。該研究深化了對嚴重病毒感染后肺修復(fù)再生障礙的機制認識，也為促進感染后肺泡再生提供了潛在干預(yù)靶點。

為了研究KRT5+基底樣細胞如何影響肺再生修復(fù)過程，該研究團隊首先對這群細胞所處微環(huán)境中的細胞群體進行了分析，發(fā)現(xiàn)在流感感染小鼠、新冠患者和特發(fā)性肺纖維化患者的肺組織中，KRT5+基底樣細胞與CD4+和CD8+ T細胞存在共定位關(guān)系，提示它們可能存在相互作用。隨后，研究人員構(gòu)建了T細胞與上皮細胞的類器官共培養(yǎng)體系，通過活細胞成像發(fā)現(xiàn)KRT5+細胞可以招募CD4+效應(yīng)T細胞和CD8+ T細胞（視頻1）。為了在體內(nèi)驗證這一現(xiàn)象，該團隊利用Krt5-CreER;R26-iDTR小鼠敲除KRT5+基底樣細胞，同時構(gòu)建了Tgfb2△Krt5小鼠促進KRT5+基底樣細胞的擴增。兩個體內(nèi)模型都表明KRT5+基底樣細胞對病毒清除后CD4+和CD8+ T細胞的組織駐留具有促進作用。進一步地，通過中和抗體在類器官和體內(nèi)驗證了KRT5+細胞通過CXCL10/11-CXCR3、Integrins α4β7 和Integrin αL/αM/αX/αDβ2等促進T細胞的招募和肺組織駐留。

視頻1. KRT5+氣道類器官與CD4+ 效應(yīng)T細胞（紅色熒光）

病毒清除后仍持續(xù)存在的T細胞如何影響肺泡修復(fù)？功能研究顯示，體內(nèi)敲除CD4+或CD8+ T細胞可以促進流感感染后小鼠肺功能快速恢復(fù)，肺泡AT2細胞增加。體內(nèi)阻斷CXCR3和Integrins α4β7顯著減少肺組織中的T細胞數(shù)量，也同樣引起更快的肺泡修復(fù)。為了研究T細胞敲除后新生AT2細胞的來源，該團隊利用多種譜系示蹤小鼠，包括Krt5-CreER標記損傷后產(chǎn)生的KRT5+基底樣細胞、Scgb1a1-CreER標記氣道Club細胞和Sftpc-CreER標記肺泡的AT2細胞。研究發(fā)現(xiàn)新生的AT2細胞主要來自于Club細胞。機制上，CD4+和CD8+ T細胞通過分泌IFNγ抑制了Club細胞介導(dǎo)的肺泡修復(fù)，而特異地在Club細胞中阻斷IFNγ信號通路，可以解除這種抑制并促進肺泡再生。

圖1. 圖片摘要

綜上，該研究首次建立了"上皮異常修復(fù)-T細胞駐留-抑制正常修復(fù)"的致病鏈條，為理解異常修復(fù)如何阻礙肺泡再生提供了理論依據(jù)，并且發(fā)現(xiàn)IFNγ、CXCR3和Integrin α4β7是促進感染后肺泡修復(fù)再生的潛在干預(yù)靶點（圖1）。KRT5+基底樣細胞在ARDS、特發(fā)性肺纖維化及新冠感染患者的肺泡組織中廣泛存在。已有臨床證據(jù)表明，新冠后遺癥患者支氣管肺泡灌洗液及外周血單核細胞中升高的IFNγ水平與肺功能恢復(fù)呈顯著負相關(guān)，提示了該研究的臨床相關(guān)性。

上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院席瑩課題組助理研究員陸甜甜、2022 級博士研究生劉莉和王萍為論文的共同第一作者，上海科技大學(xué)席瑩教授、上海市第六人民醫(yī)院任濤教授、廣州醫(yī)科大學(xué)/廣州實驗室趙金存教授為論文的共同通訊作者。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00439-4

制版人： 十一

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